鞣酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片的制備及體外釋放度考察.pdf

1、目的： 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)主要包括pH依賴型、時(shí)滯型和酶觸發(fā)型給藥系統(tǒng)，是藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。由于消化道的pH值及藥物運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間容易受食物、疾病等因素的影響，導(dǎo)致pH依賴型和時(shí)滯型給藥系統(tǒng)定位性差，而酶觸發(fā)型受pH值及藥物運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間影響較小，故酶觸發(fā)型給藥系統(tǒng)受到廣泛的重視。本研究以鞣酸小檗堿為模型藥物，采用多層包衣的方法，將鞣酸小檗堿制成pH依賴和酶降解相結(jié)合的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，使藥物在結(jié)腸定位釋放。 方法： 本課

2、題利用殼聚糖在小腸溶脹而不溶解、在結(jié)腸可被特異酶降解的特點(diǎn)，以殼聚糖和丙烯酸樹(shù)脂（Ⅱ和Ⅲ）為包衣材料包衣，制備口服鞣酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片，并對(duì)其體外釋放進(jìn)行研究。 本試驗(yàn)以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來(lái)增加鞣酸小檗堿的溶解度；將不同的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑均勻混合，壓片，以崩解時(shí)限作為考察指標(biāo)進(jìn)行處方設(shè)計(jì)和優(yōu)化。 酶降解材料的篩選：分別以果膠、瓜爾豆膠、殼聚糖為包衣膜材料，制備鞣酸小檗堿包衣片，以釋放度為指標(biāo)，選擇

3、適宜的酶降解包衣材料。最終選擇殼聚糖為酶降解包衣材料。 殼聚糖包衣膜單因素考察：以包衣片在pH6.8模擬小腸液中（5h）和pH7.6的模擬結(jié)腸液中（7h）的釋放度為指標(biāo)，考察殼聚糖濃度（1％、1.5％、2％）、包衣增重（1.5％、3％、5％）、增塑劑種類（鄰苯二甲酸二乙酯、1-2丙二醇、丙三醇）、增塑劑用量（10％、20％、30％）對(duì)釋放度的影響。對(duì)影響較大的因素進(jìn)行正交試驗(yàn)，考察殼聚糖包衣膜的最優(yōu)處方。 以丙烯酸樹(shù)脂（

4、Ⅱ和Ⅲ）為腸溶層包衣材料，考察不同包衣增重（2％、3％、4％、5％）的包衣片（內(nèi)層包殼聚糖衣層）在模擬胃液、腸液及結(jié)腸液中的溶出度，本文以紫外分光光度法測(cè)定鞣酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片的釋放度。分別得到了鞣酸小檗堿在人工胃液、人工小腸液、人工結(jié)腸液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。 結(jié)果： 分別考察鞣酸小檗堿-PVPK30質(zhì)量比為1：3、1：4、1：5、1：6、1：7的固體分散體，以溶出度為考察指標(biāo)，最終確定鞣酸小檗堿-PVPK30的質(zhì)量比為1

5、：3；經(jīng)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)考察，以微晶纖維素為填充劑、以交聯(lián)PVP（10％）為崩解劑，再加入2％的滑石粉制得片芯，其崩解效果最佳，故采用此處方制備片芯。 經(jīng)單因素考察發(fā)現(xiàn)，殼聚糖包衣增重，增塑劑用量及片芯崩解劑的用量對(duì)釋放度影響較大。以上述三因素，取三水平進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定殼聚糖層包衣增重為5％，片芯崩解劑的用量為10％，增塑劑丙三醇的用量為20％。 對(duì)腸溶層考察結(jié)果顯示在包衣增重達(dá)到3％后，其對(duì)包衣片的釋放度影響不大，因

6、此確定腸溶層包衣增重為3％。其在人工胃液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：A人工胃液=0.0232C-0.0008，r=0.9997，線性范圍：0.25-10μg/ml；在人工小腸液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：A人工小腸液=0.0243C+0.0172，r=0.9993，線性范圍：6 ～18μg/ml；在人工結(jié)腸液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：A人工結(jié)腸液2=0.0242C+0.0023，r=0.9994，線性范圍：2-32μg/ml。日內(nèi)、日間精密度良好，回收率符合要求，可用于

7、鞣酸小檗包衣片釋放度的測(cè)定。 體外釋放度試驗(yàn)顯示，最佳處方能保證藥物在人工胃液和人工小腸液中釋放度小于10％，而在人工結(jié)腸液中7h釋放85％以上。 結(jié)論： 本試驗(yàn)研制的pH依賴與酶降解相結(jié)合的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，經(jīng)體外釋放度試驗(yàn)證明該包衣片能夠滿足藥物溶出和精確定位到結(jié)腸的要求。該包衣片不僅制備工藝簡(jiǎn)單，而且可避免藥物的首過(guò)效應(yīng)，與灌腸劑相比提高了病人的依從性，是一種優(yōu)良的結(jié)腸定位新劑型。因此，本研究采用殼聚糖