小檗堿抗心肌肥厚的作用及機(jī)制研究.pdf

1、心肌肥厚(cardiachypertrophy)與重塑(remodeling)是心臟在多種神經(jīng)體液因素刺激下發(fā)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)，以此來補(bǔ)償心功能的需求。但心肌肥厚發(fā)生時，心臟結(jié)構(gòu)與形態(tài)的改變將導(dǎo)致心功能障礙，增加心血管危險事件的發(fā)生率，因此心肌肥厚又被稱為心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險因素。深入研究心肌肥厚與重塑的病理演變過程及機(jī)制，積極發(fā)現(xiàn)并使用藥物干預(yù)心功能不全和損傷后的重建與修復(fù)，對于降低心血管疾病的發(fā)病率、死亡率，改善患者生存質(zhì)量具

2、有重要意義。 心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展的過程中有多種因素參與，如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)以及其他多種神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、細(xì)胞因子的活化、血管活性肽、細(xì)胞內(nèi)信息分子及傳導(dǎo)通路的改變、基因表達(dá)異常以及多種基因之間的相互作用等。而抑制交感神經(jīng)活性對于改善心衰患者癥狀，逆轉(zhuǎn)心衰患者的心肌肥厚和心室重構(gòu)具有積極作用。小檗堿(berberine)是中藥清熱藥黃連所含的主要生物堿。黃連味苦，性寒，歸心、脾、胃等經(jīng)。中藥藥性理論的現(xiàn)代藥理研

3、究結(jié)果認(rèn)為：寒涼藥物多具有抗交感-腎上腺系統(tǒng)的作用。有報道顯示，小檗堿具有抗心律失常、降壓、強(qiáng)心等作用，并對難治性心衰及病毒性心肌炎后出現(xiàn)的心律失常有積極治療作用。但小檗堿是否對心肌肥厚與重塑有抑制作用尚缺乏研究資料報道。 本研究以目前公認(rèn)的具有抑制心肌肥厚作用的藥物——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利)、β-腎上腺素受體阻滯劑(美托洛爾)、血管緊張素受體阻滯劑(氯沙坦)為陽性對照藥，探討小檗堿對心肌肥厚的抑制作用及相關(guān)機(jī)制，對

4、藥物作用靶標(biāo)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能進(jìn)行了組織病理學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)的研究，結(jié)果如下： 1.小檗堿對壓力超負(fù)荷致心肌肥厚模型大鼠心臟結(jié)構(gòu)的影響 1.1小檗堿對腹主動脈結(jié)扎模型大鼠心肌肥厚的影響 目的：研究小檗堿對壓力超負(fù)荷型大鼠心肌肥厚的抑制作用。 結(jié)論：小檗堿對腹主動脈結(jié)扎所致的大鼠心肌肥厚有一定抑制作用，作用強(qiáng)度與陽性對照藥卡托普利、美托洛爾及氯沙坦無顯著差異。其抗肥厚作用還需從改善心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及影響

5、心肌成分等方面綜合評價。 1.2小檗堿對腹主動脈結(jié)扎模型大鼠左心室形態(tài)的影響 目的：研究小檗堿對壓力超負(fù)荷型心肌肥厚大鼠心室形態(tài)的影響。 結(jié)論：小檗堿可抑制心肌肥厚過程中心室形態(tài)的改變，對降低心肌耗氧量，維持心臟功能有積極作用。 1.3小檗堿對腹主動脈結(jié)扎模型大鼠左心室膠原含量及膠原分布的影響 目的：研究腹主動脈結(jié)扎模型大鼠心室重塑的特征及小檗堿對其的作用。 結(jié)論：小檗堿通過抑制心肌間質(zhì)纖

6、維化而改善心室重構(gòu)，對于改善衰竭心臟的心功能具有潛在的積極意義。 2.小檗堿對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚細(xì)胞模型的影響 目的：觀察小檗堿對β-腎上腺素受體激動劑誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞肥大的影響。 結(jié)論：小檗堿可抑制β-AR異常興奮導(dǎo)致的心肌肥厚。其中抑制心肌細(xì)胞的過度肥大有助于心衰患者心臟功能的維持，而抑制心肌成纖維細(xì)胞的肥大則可改善心室重塑。3.小檗堿對壓力超負(fù)荷致心肌肥厚模型大鼠血流動力學(xué)的影響

7、 目的：研究腹主動脈結(jié)扎模型大鼠動脈血壓及心臟功能的變化，以及小檗堿對其的作用。 結(jié)論：小檗堿在不明顯降低血壓的情況下，即可改善后負(fù)荷增加導(dǎo)致的心室舒張功能障礙。 4.小檗堿對壓力超負(fù)荷致心肌肥厚模型大鼠神經(jīng)體液系統(tǒng)變化的影響 目的：觀察小檗堿對腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及其信號分子的影響，探討小檗堿抗心肌肥厚的作用機(jī)制。 結(jié)論：壓力超負(fù)荷型心肌肥厚大鼠存在RAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)功能及其信

8、號分子的調(diào)節(jié)異常，小檗堿對此有一定改善作用。其中小檗堿可減少血漿兒茶酚胺類物質(zhì)含量，顯示一定的抗交感神經(jīng)作用，對于抑制心肌肥厚、改善心臟功能有積極意義。 5.小檗堿抗心肌肥厚作用分子機(jī)制初探 目的：研究腹主動脈結(jié)扎模型大鼠心臟基因表達(dá)譜特征，以及小檗堿對膠原合成、血管緊張素受體表達(dá)、β-腎上腺素受體下調(diào)，以及MAPK通路的影響，探討其抗心肌肥厚作用的分子機(jī)制。 結(jié)論：小檗堿抑制CollagentypeⅠmRNA表

9、達(dá)、抑制AT1及AT1mRNA表達(dá)是其抗心肌肥厚作用的分子機(jī)制之一；誘導(dǎo)AT2mRNA再表達(dá)可能對抗心肌肥厚有積極意義；對于ERKs通路和p38MAPKs通路在壓力超負(fù)荷型心肌肥厚模型中的改變及其小檗堿對此的影響，還有待進(jìn)一步研究闡明。 綜上所述，本研究結(jié)果顯示，小檗堿可抑制結(jié)扎腹主動脈致壓力超負(fù)荷型心肌肥厚以及異丙腎上腺素誘導(dǎo)的細(xì)胞肥厚，作用表現(xiàn)為：心臟以及左心室的重量減輕、心室前壁厚度降低、心肌間質(zhì)膠原含量減少、心肌細(xì)胞面積

10、縮小等，并且還可改善肥厚心臟的心功能，顯示其對心肌肥厚與重塑的干預(yù)作用。小檗堿的上述作用與抑制心肌間質(zhì)增殖、糾正兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝紊亂、調(diào)節(jié)cAMP、cGMP、NO等信號分子及NOS活性、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞血管緊張素Ⅱ受體亞型的異常表達(dá)、調(diào)節(jié)肥厚相關(guān)基因異常表達(dá)等有關(guān)。而結(jié)扎腹主動脈致壓力超負(fù)荷型心肌肥厚模型動物心肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變及小檗堿對此的影響還有待進(jìn)一步深入研究。 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)： ①腹主動脈結(jié)扎大鼠模型早期