伊馬替尼(格列衛(wèi)_)靶向治療胃腸道間質(zhì)瘤的臨床療效分析和蛋白CD133與CAII對患者預(yù)后的影響.pdf

1、胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一類特殊的、DOG-1和CD117免疫蛋白表達(dá)陽性的胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。組織學(xué)上由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞排列成束狀或彌漫狀圖像,由突變的酪氨酸蛋白激酶受體(C-KIT85％-90%)基因或血小板源性生長因子受體(PDGFRA3%-5%)基因驅(qū)動,及部分出現(xiàn)B-RAF(4%-13%)基因突變。間質(zhì)瘤可發(fā)生于胃腸道的任何部位,以胃(

2、60%-70%)和小腸(20%-30%)多見,亦有少部分位于腹膜、腸系膜、腹膜后、胰腺等胃腸道外。胃腸道間質(zhì)瘤仍以外科手術(shù)和應(yīng)用伊馬替尼治療為主,其療效日益受到廣大臨床醫(yī)生的重視;然而臨床中仍存在一些問題,比如手術(shù)方式的選擇和對臨床耐藥患者的治療等。
　　CD133是一種新型的質(zhì)膜糖蛋白,首次發(fā)現(xiàn)并作為人類造血干細(xì)胞的標(biāo)記,最近的科學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)將CD133作為重要的腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行深入研究。腫瘤形成學(xué)認(rèn)為:腫瘤的增長是由大多數(shù)惡性細(xì)胞

3、和小部分罕見的具有自我更新能力的干細(xì)胞所控制,并維持腫瘤組織的形態(tài);針對此種觀點(diǎn)產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的解釋和治療方法是目前爭論的熱點(diǎn)。
　　碳酸酐酶(Carbonicanhydrases CA)是一組含鋅的金屬酶,含有15個亞型,負(fù)責(zé)催化CO2+H2O<=>HCO3-+H+可逆反應(yīng),以實(shí)現(xiàn)對酸堿平衡等的調(diào)節(jié);并參與各種生理過程,包括呼吸,糖異生,骨破壞,腎代謝,腦脊液和胃酸的形成。在最近的一項(xiàng)研究表明:在胃腸道間質(zhì)瘤中,CAI

4、I高表達(dá)患者的生存率明顯高于低表達(dá)或隱性表達(dá)的患者。雖然報道稱:在多種惡性腫瘤中,CAII具有潛在的診斷和靶向治療價值;但是關(guān)于CAII對胃腸道間質(zhì)瘤患者的預(yù)后價值,鮮有報道。
　　目的:分析胃腸道間質(zhì)瘤的臨床特征、治療效果及其影響因素(手術(shù)方式和伊馬替尼術(shù)后輔助治療);研究蛋白CD133和CAII在胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后中的作用及臨床意義。
　　方法:第一部分:回顧性總結(jié)2003年1月至2013年1月解放軍總醫(yī)院收治的符合入

5、選標(biāo)準(zhǔn)的274例原發(fā)GIST患者的臨床資料。比較手術(shù)方式和伊馬替尼對GIST患者生存情況的影響,并運(yùn)用Cox模型進(jìn)行多因素分析。計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn),生存率采用壽命表法和Kaplan-Meier曲線計(jì)算。第二部分:采用免疫組織化學(xué)方法檢測CD133和CAII在111例胃腸道間質(zhì)瘤患者術(shù)后病理標(biāo)本中的表達(dá)情況。所有病例均來自解放軍總醫(yī)院2005年1月至2011年12月就診的患者,并進(jìn)行跟蹤隨訪。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)、X2檢驗(yàn)

6、,生存分析采用壽命表法和Kaplan-Meier曲線并進(jìn)行LogRank檢驗(yàn)。
　　結(jié)果:全組1、3、5年的生存率分別為90.0%、87.0%、82.0%。胃腸道間質(zhì)瘤中不同腫瘤直徑比較,生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05);不同核分裂像比較,生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05);不同部位(胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸、直腸、胃腸外)的生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRan

7、kP=0.000<0.05);Fletcher風(fēng)險分級:極低風(fēng)險、低風(fēng)險、中度風(fēng)險和高風(fēng)險患者的生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05);胃腸間質(zhì)瘤患者獲得R0切除和非R0切除,及是否服用伊馬替尼等治療,總體生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05);術(shù)中腫瘤破裂與術(shù)中腫瘤未破裂的患者術(shù)后生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05);胃腸道間質(zhì)瘤患者術(shù)后

8、出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者與未出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者生存率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankP=0.000<0.05)。完整切除腫瘤后服用伊馬替尼組生存率明顯高于未服用伊馬替尼組。影響GIST患者的預(yù)后因素:CD117、發(fā)生部位、腫瘤直徑、Ki-67、腫瘤病理核分裂像、腫瘤侵潤深度、完整切除(R0)、腫瘤是否破裂、是否復(fù)發(fā)、伊馬替尼輔助治療等對預(yù)后生存率的影響有顯著性意義(P<0.05);并且隨著影響因素變量值增大,死亡風(fēng)險值增高。性別、

9、年齡、是否活檢、內(nèi)鏡粘膜是否糜爛、手術(shù)切緣等對預(yù)后生存率影響無顯著性意義(P>0.05)。完整切除(R0)腫瘤,術(shù)后伊馬替尼輔助治療是影響GIST患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)。
　　蛋白CD133陽性的患者的1、3、5年生存率分別為85.0%、71.0%、55.0%,陰性患者生存率為90.0%、86.0%、83%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CD133Log-rankP=0.028)。CAII陽性的患者的1、3、5年生存率分別為92

10、.0%,83.0%,77.0%,陰性患者生存率為79.0%、31.0%、31.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CAIILog-rankP=0.000)。
　　結(jié)論:GIST仍以外科治療為主,手術(shù)完整切除腫瘤和術(shù)后服用伊馬替尼可改善患者預(yù)后,提高生存率。其手術(shù)方式的選擇更多取決于腫瘤的部位和大小。CD117、發(fā)生部位、腫瘤直徑、Ki-67、腫瘤病理核分裂像、腫瘤侵潤深度、完整切除(R0)、腫瘤是否破裂、是否復(fù)發(fā)、伊馬替尼輔助治療是影響預(yù)后