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文檔簡介
1、本文分兩部分進行了闡述:
第一部分:p55PIK與 GIST伊馬替尼耐藥的相關(guān)性及功能研究
目的:探討 p55PIK與 GIST伊馬替尼耐藥的關(guān)系,觀察 p55PIK在 GIST伊馬替尼耐藥中的作用。
方法:(1)選取因腹腔巨大 GIST行手術(shù)切除,術(shù)后口服伊馬替尼治療,其間控制良好,后因繼發(fā)耐藥復發(fā)行第二次手術(shù)治療的患者作為研究對象。通過免疫組織化學染色法檢測 p55PIK在伊馬替尼耐藥前后的GIST組織
2、中的表達差異;(2)將 GIST882細胞的培養(yǎng)基中持續(xù)加入伊馬替尼培養(yǎng),并逐漸增加藥物劑量,誘導 GIST882伊馬替尼耐藥細胞系的形成,通過 Western Blot、實時熒光定量 PCR( Quantitative Realtime-PCR)等方法比較耐藥前后細胞中p55PIK的表達;(3)將 GIST882細胞注射到裸鼠皮下成瘤(F0)后,持續(xù)伊馬替尼灌胃治療,三周后將腫瘤取出,種植于下一批裸鼠皮下,并繼續(xù)伊馬替尼灌胃治療,成功
3、構(gòu)建了GIST伊馬替尼繼發(fā)耐藥的動物模型(F6)。通過 Western Blot、實時熒光定量 PCR(Quantitative Realtime-PCR)等方法檢測各代移植瘤中的p55PIK的表達水平;(4)在 GIST敏感細胞中高表達 p55PIK,通過 CCK8法觀察 GIST882細胞對伊馬替尼敏感性變化;在 GIST耐藥細胞中低表達p55PIK,通過 CCK8法觀察 GIST耐藥細胞對伊馬替尼的敏感性。
結(jié)果:(1)
4、p55PIK在耐藥后的組織﹑細胞及裸鼠移植瘤中的表達明顯高于耐藥前;(2)高表達 p55PIK能夠降低伊馬替尼對 GIST882細胞增殖的抑制作用,干擾 p55PIK可以增加伊馬替尼對 GIST882-IR細胞增殖的抑制作用。
結(jié)論:p55PIK在伊馬替尼繼發(fā)耐藥的GIST中高表達,高表達 p55PIK能促進 GIST882細胞耐藥,而低表達 p55PIK能夠增加 GIST882-IR對伊馬替尼的敏感性。
第二部分:
5、p55PIK在GIST伊馬替尼耐藥中的作用機制探討
目的:探討 p55PIK影響 GIST伊馬替尼耐藥的具體分子機制。
方法:(1),通過免疫組織化學方法檢測耐藥前后腫瘤組織中KIT的表達,觀察 KIT的表達是否和p55PIK具有一致性;(2),通過 Western Blot方法在伊馬替尼敏感的GIST細胞(GIST882)和伊馬替尼耐藥的GIST細胞(GIST882-IR)中檢測 p55PIK﹑KIT的表達及NFκ
6、B的激活情況情況,證實三者間變化具有一致性;(3),在 GIST882細胞中高表達 p55PIK,通過 Western Blot方法檢測 NFκB的激活及KIT的表達情況,在 GIST882-IR細胞中低表達 p55PIK,通過 Western Blot方法檢測 NFκB的激活及KIT的表達情況;(4),在 GIST882細胞中加入 NFκB的抑制劑,再高表達 p55PIK,通過Western Blot方法檢測 KIT的表達。
7、 結(jié)果:(1),耐藥后腫瘤組織中KIT的表達較耐藥前明顯增加,與 p55PIK的表達變化具有一致性;(2),GIST882細胞被誘導耐藥后,耐藥細胞中p55PIK的表達增加﹑NFκB通路激活﹑KIT的表達增加,具一致性;(3),高表達 p55PIK可以促進 NFκB的激活及KIT的表達,低表達 p55PIK可以抑制NFκB通路的激活及KIT的表達;(4), p55PIK促進 KIT基因轉(zhuǎn)錄是 NFκB依賴的。
結(jié)論:p55PI
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