重組人血管生成素1對(duì)腦缺血再灌注大鼠血腦屏障通透性的影響及機(jī)制研究.pdf

1、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學(xué)位論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得我?；蚱渌逃龣C(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料，與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。申請(qǐng)學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名：耋魚(yú)型日期：趁墜￡!≥中國(guó)醫(yī)科

2、大學(xué)研究生學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本人完全了解中國(guó)醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，即：研究生在攻讀學(xué)位期間論文工作的知識(shí)產(chǎn)權(quán)單位屬中國(guó)醫(yī)科大學(xué)。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時(shí)署名單位為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，且導(dǎo)師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容(保密內(nèi)容除外)，以采用影印、縮印或其他手段保存論文。論文

3、作者簽名：冀魚(yú)至指導(dǎo)教師簽名：茲二魚(yú)日期：壘!!：!壘▲伊蓄I(lǐng)‘中文論著摘要重組人血管生成素1對(duì)局灶性腦缺血再灌注大鼠血腦屏障通透性的影響及機(jī)制研究▲上J‘刖吾腦血管疾病是目前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，其中缺血性疾病更占多數(shù)。腦缺血致腦細(xì)胞損傷，當(dāng)恢復(fù)血液灌注后，其缺血性損傷反而進(jìn)一步加重，我們稱其為腦缺血再灌注損傷。其發(fā)病機(jī)制涉及能量代謝障礙，細(xì)胞酸中毒，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，氧化應(yīng)激損傷，興奮性氨基酸生成，炎癥損傷及細(xì)胞凋亡等。這些環(huán)

4、節(jié)彼此重疊，并相互聯(lián)系，形成惡性循環(huán)。目前認(rèn)為，急性腦梗死的最佳治療是盡快溶栓。但溶栓治療有可能導(dǎo)致腦缺血再灌注損傷，容易引起腦水腫，甚至腦出血，其主要原因是由于血腦屏障(bloodbrainbarrier，888)通透性增加，血腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜等成分組成，其中相鄰內(nèi)皮細(xì)胞問(wèn)的連接，如緊密連接(tightjunction，TJ)和粘附連接(adhesionjunction，AJ)是保持血腦屏障完整性

5、的重要功能單位，是決定血腦屏障通透性的主要因素，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的分布和／或表f達(dá)水平影響緊密連接的開(kāi)放或關(guān)閉。我們亟需找到一種在溶栓治療的同時(shí)，盡可能減小厶|n再灌注引起的繼發(fā)性腦損傷，提高臨床治療療效的有效方法。‘，／，血管生成素(angiopoietin，Ang)是一族特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，最早是從人結(jié)腸癌細(xì)胞中分離得到的，該蛋白質(zhì)家族有4個(gè)成員：An914，具有很強(qiáng)的促血管生成活性，Tie一2為其內(nèi)皮特異性受體。

6、其中血管生成素l(Ang1)主要發(fā)揮保持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性，促使血管成熟的作用。研究證實(shí)，Ang1基因缺失或Tie2基因敲除的小鼠胚胎表現(xiàn)為血管通透性增高，而Ang1過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞間及其與周圍細(xì)胞間的連接完整，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。在目前已知的能夠促進(jìn)血管生長(zhǎng)的因子中，Ang1是既能夠促進(jìn)血管再生又能夠降低血管通透性的少數(shù)因子之一，已用于膿毒血癥、移植血管硬化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心肌缺血等疾病的臨床前期治療。Ang1在正常腦