變構(gòu)血紅蛋白調(diào)節(jié)劑RSR-13的合成及工藝研究.pdf

1、變構(gòu)血紅蛋白調(diào)節(jié)劑，2-[4-[[(3，5-二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸(RSR-13)為腫瘤放射治療的增敏劑并可用于心、腦缺血性疾病的治療。本品進(jìn)入血液后，能以非共價(jià)鍵的形式與血紅蛋白結(jié)合，引起血紅蛋白三維結(jié)構(gòu)的變化，降低血紅蛋白對(duì)氧的親和力，促進(jìn)氧釋放到缺氧組織中去。 RSR-13是由美國(guó)Allostherapeutics公司研制開(kāi)發(fā)的新藥。RSR-13是癌癥放、化療時(shí)的聯(lián)合用藥，治療人體實(shí)體瘤如腦腫瘤、

2、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移、非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移等，同時(shí)也用于治療心肌梗死、腦中風(fēng)等缺血、缺氧性疾病。RSR-13僅對(duì)缺氧組織有效，而不影響正常組織。是目前所合成的變構(gòu)血紅蛋白調(diào)節(jié)劑中，與血漿蛋白結(jié)合最弱，生理活性最強(qiáng)的化合物。 RSR-13在血紅蛋白分子中心水槽相互對(duì)稱的3個(gè)位置與血紅蛋白作用：(1)RSR-13結(jié)構(gòu)中羧基和血紅蛋白中14lα精氨酸C-末端的胍基成鍵，(2)RSR-13中酰胺氧與血紅蛋白99α賴氨酸側(cè)鏈銨離子相互作用，(3)R

3、SR-13分子中甲基取代的苯環(huán)上的π電子與血紅蛋白上的108β天冬氨酸上NH成鍵。同時(shí)，由7個(gè)水分子介導(dǎo)的氫鍵在RSR-13與血紅蛋白結(jié)合過(guò)程中起重要作用。 目的：①合成2-[4-[[(3，5-二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸(RSR-13)，檢查產(chǎn)物的純度(熔點(diǎn)、HPLC、薄層)，用光譜法確證結(jié)構(gòu)。②優(yōu)化合成方法。③合成一定量的RSR-13，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理實(shí)驗(yàn)提供樣品。 方法：①通過(guò)試驗(yàn)比較文獻(xiàn)合

4、成中間體4-[[(3，5-二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯酚(Ⅱ)的兩種方法，選擇最適合成(Ⅱ)的方法。1)先將對(duì)-羥基苯乙酸與過(guò)量亞硫酰氯反應(yīng)得到對(duì)-羥基苯乙酰氯，再與3，5-二甲基苯胺縮合得(Ⅱ)。2)由對(duì)-羥基苯乙酸與3，5-二甲基苯胺直接回流到得(Ⅱ)。 ②按文獻(xiàn)方法，在固體NaOH存在下，中間體(Ⅱ)與丙酮和氯仿縮合得RSR-13。 ③RSR-13合成方法的優(yōu)化：用液-液相轉(zhuǎn)移催化方法合成RSR-13，對(duì)反應(yīng)中所用

5、的堿及相轉(zhuǎn)移催化劑的種類進(jìn)行考察；通過(guò)L9(3)4正交試驗(yàn)選擇反應(yīng)的最佳條件，并對(duì)反應(yīng)后處理進(jìn)行改進(jìn)。 ④由紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜、元素分析確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)；測(cè)定產(chǎn)品的相關(guān)理化數(shù)據(jù)。 ⑤由TCL和HPLC檢查產(chǎn)品的純度。 結(jié)果：①合成了2-[4-[[(3，5-二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸(RSR-13)。熔點(diǎn)137.7-138.6℃，Rf值為0.37[固定相：薄層層析硅膠GF254

6、；展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯：冰醋酸=1.0：0.5：0.04(V/V)；254nm紫外光下檢測(cè)]。結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜，質(zhì)譜，紅外光譜，紫外光譜，元素分析得到確證。。 ②建立了合成RSR-13最適工藝。 ③合成中間體(Ⅱ)和RSR-13的反應(yīng)時(shí)間分別由文獻(xiàn)的3d和12h縮短為2d和0.5h，簡(jiǎn)化了后處理。反應(yīng)總收率提高了4.2％。 ④通過(guò)TLC法檢查產(chǎn)品雜質(zhì)，以乙酸乙酯為溶劑，產(chǎn)品經(jīng)一次重結(jié)晶，純度即達(dá)到99％。