丹酚酸組分整體藥劑學(xué)性質(zhì)的表征及其釋藥單元的建立.pdf

1、中藥是一個(gè)多成分的復(fù)雜體系，各化學(xué)成分的物理化學(xué)性質(zhì)差異較大，作用成分不明確等都成為制約著中藥制劑發(fā)展的主要因素。中藥制劑的研究必然要考慮中藥多組分的性質(zhì)和多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的整體作用特點(diǎn)。隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)和高分子材料學(xué)科的不斷發(fā)展，藥物的劑型多種多樣，同時(shí)也不斷豐富了中藥制劑的研究思路。本課題以丹酚酸組分為研究模型，初步探討了以中藥組分為基礎(chǔ)的中藥制劑的研究新思路。主要研究?jī)?nèi)容如下:
　　第一章對(duì)中藥組分釋藥單元的構(gòu)建以及丹酚酸組分的

2、研究做了整體闡述。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，從中藥制劑研究的物質(zhì)基礎(chǔ)、表征中藥組分整體性質(zhì)的方法、中藥組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化的研究、改善生物利用度的制劑技術(shù)、中藥組分釋藥單元評(píng)價(jià)體系的建立等方面探討了以中藥組分為功能單位的中藥制劑的研究新模式。并從丹酚酸化學(xué)成分、丹酚酸的藥理作用和丹酚酸生物利用度及其制劑學(xué)等幾個(gè)方面對(duì)丹酚酸組分的研究做了深入的總結(jié)和闡述。
　　第二章首先通過過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)氧化損傷模型初步

3、篩選丹酚酸組分中代表性成分，結(jié)果表明丹酚酸組分及其各成分組合均可以抑制H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷，對(duì)HUVECs具有一定的保護(hù)作用。與丹酚酸組分相比，丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素組和丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素+丹酚酸A組在影響細(xì)胞存活率，改善SOD、MDA、LDH和NO釋放方面均無顯著差異。其次通過體外凝血四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)輔助篩選了丹酚酸組分中代表性成分，實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果顯示，丹酚酸組分及其各成分組合對(duì)PT的影響較小，但能顯著延長(zhǎng)APTT和TT，同時(shí)降低

4、FIB的含量。丹酚酸組分組和丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素組、丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素+丹酚酸A組實(shí)驗(yàn)結(jié)果無顯著差異。最后利用異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠心肌缺血模型驗(yàn)證丹酚酸組分中代表性成分，結(jié)果表明丹酚酸組分組，丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素和丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素+丹酚酸A組對(duì)心肌缺血大鼠ST段抬高的抑制作用無顯著差異。同時(shí)這三組藥物在降低血清中CK、LDH、AST含量和降低心肌組織MDA含量、提高SOD活力、NO含量方面也無顯

5、著差異。結(jié)果表明，與丹酚酸組分相比，丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素組和丹酚酸B+迷迭香酸+丹參素+丹酚酸A的各方面藥理作用均無顯著差異，考慮到丹酚酸A的含量較低，之后的實(shí)驗(yàn)中含量檢測(cè)較為困難，因而最終確定丹酚酸B、迷迭香酸、丹參素為丹酚酸組分的代表性成分。
　　第三章測(cè)定了丹酚酸組分的平衡溶解度、油水分配系數(shù)和滲透性等生物藥劑學(xué)性質(zhì)，利用相似系數(shù)和歐氏距離法，并結(jié)合Q檢驗(yàn)法對(duì)各代表性成分的性質(zhì)進(jìn)行相似性分析，結(jié)果表明三者的生物藥劑學(xué)性

6、質(zhì)具有一定的相似性，可以進(jìn)行下一步的整合。利用基于CRITIC權(quán)重的多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)方法對(duì)丹酚酸組分中各代表性成分藥效貢獻(xiàn)率進(jìn)行擬合，并嘗試?yán)觅|(zhì)量權(quán)重系數(shù)法和藥效貢獻(xiàn)率相結(jié)合的數(shù)學(xué)模型整合表征中藥組分的性質(zhì)。結(jié)果可得丹酚酸組分的平衡溶解度范圍為13.68～19.67mg·mL-1、油水分配系數(shù)LogP介于0.02～1.06之間，表觀通透系數(shù)Papp為0.77。表明丹酚酸組分水溶性良好，脂溶性差，屬于Ⅲ型藥物。
　　第四章根據(jù)丹酚酸

7、組分生物藥劑學(xué)性質(zhì)的缺陷，設(shè)計(jì)了以提高其生物利用度為核心的釋藥單元。首先以反應(yīng)物濃度為5 mg·mL-1，藥物與磷脂的反應(yīng)投料比為1∶1.5，反應(yīng)溫度為40℃的條件制備了丹酚酸組分磷脂復(fù)合物，提高了藥物的脂溶性。將丹酚酸組分磷脂復(fù)合物與羥基磷灰石按1∶2比例制備共沉淀物，改善了其粉體學(xué)性質(zhì)，同時(shí)60 min時(shí)藥物的體外累積溶出百分率達(dá)到90％以上。采用擠出滾圓法制備了丹酚酸組分磷脂復(fù)合物共沉淀微丸，以微丸的圓整度和收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出

8、其最佳制備條件為主藥30g、MCC18.5g、CMS-Na1.5g、以40％乙醇作為潤(rùn)濕劑;最佳制備工藝為擠出頻率30Hz，滾圓頻率40Hz，滾圓時(shí)間5min。該條件下制備的微丸粉體學(xué)性質(zhì)良好，120 min時(shí)體外累積溶出度達(dá)94.73％，且組分中三種代表性成分之間的溶出行為具有相似性。
　　第五章是對(duì)丹酚酸組分磷脂復(fù)合物共沉淀物釋藥單元進(jìn)行了初步的藥效學(xué)評(píng)價(jià)。比較了丹酚酸組分及其釋藥單元對(duì)ADP誘導(dǎo)的大鼠體內(nèi)血小板聚集的影響，結(jié)