兔頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚藥效及藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、前言：
　　目前應(yīng)用最廣泛的動(dòng)脈內(nèi)選擇性給藥系統(tǒng)是頸動(dòng)脈內(nèi)給予麻醉藥物，進(jìn)行腦功能定位，即禾田試驗(yàn)（Wada test）。隨著現(xiàn)代微導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，動(dòng)脈內(nèi)給予麻醉藥物，進(jìn)行優(yōu)勢(shì)半球功能定位，可進(jìn)行更精確微小腦區(qū)域超選擇性藥物靶向給藥。與靜脈給藥比較，動(dòng)脈內(nèi)給藥的臨床意義在于:藥物直接進(jìn)入腦血管，通過(guò)血腦屏BBB障發(fā)揮藥效，具有起效更快、局部藥物濃度更高、效果確切、用藥量很少、全身毒副作用降低等優(yōu)點(diǎn)。因此，凡臨床上靶器官是腦的藥物，

2、理論上均可通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈直接給藥。而且重要的是，經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)給藥途徑，目前尚未見有明顯腦血管及腦組織不良反應(yīng)的報(bào)道。應(yīng)用于禾田試驗(yàn)的麻醉藥物有:異戊巴比妥，甲乙炔巴比妥，及異丙酚?，F(xiàn)在研究最多的是頸動(dòng)脈異丙酚單次給藥，主要致力于藥物在腦內(nèi)分布，藥物對(duì)腦功能，腦代謝，血腦屏障及全身系統(tǒng)的效應(yīng)關(guān)系。異丙酚具有高脂溶性，高蛋白結(jié)合率，短效麻醉藥的特點(diǎn)而用于禾田實(shí)驗(yàn)。
　　藥物頸內(nèi)動(dòng)脈選擇性給藥藥效及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)目前還未完全明了，取決于所給藥

3、物的種類，劑量，及給藥速度，機(jī)體內(nèi)環(huán)境狀態(tài)及解剖結(jié)構(gòu)的差異等等。有學(xué)者報(bào)道頸動(dòng)脈給藥的藥效關(guān)系和藥物分布存在很大的變異。故有必要進(jìn)一步研究動(dòng)脈內(nèi)單次給藥及持續(xù)給藥的量效關(guān)系，以指導(dǎo)并進(jìn)一步優(yōu)化頸動(dòng)脈給藥臨床療效。評(píng)價(jià)麻醉藥對(duì)腦電的抑制作用，常用腦電爆發(fā)抑制波形(burst suppressionpatern，BSP)為衡量指標(biāo)。爆發(fā)性抑制模式不僅可作為大腦皮層電生理抑制的標(biāo)志，而且可成為使用全身麻醉藥保護(hù)腦組織合適劑量的指示。之前有報(bào)道

4、稱異丙酚達(dá)到腦電50％爆發(fā)性抑制時(shí)，腦血流已接近最大程度的降低。
　　本研究通過(guò)第一部分實(shí)驗(yàn)預(yù)證明大腦狀態(tài)指數(shù)CSI用于實(shí)驗(yàn)兔反映麻醉深度，鎮(zhèn)靜及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)方面可行性，準(zhǔn)確性。再以CSI為麻醉深度衡量指標(biāo)，研究頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注不同濃度丙泊酚，達(dá)到腦電爆發(fā)抑制所需最佳麻醉藥物速度，濃度配比，以此來(lái)研究兔頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚藥效學(xué)特性。在第三部分研究中通過(guò)測(cè)定不同時(shí)點(diǎn)頸內(nèi)動(dòng)靜脈丙泊酚藥物濃度，進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換擬合，統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸分析藥代

5、動(dòng)力學(xué)模式特點(diǎn)。
　　實(shí)驗(yàn)方法：
　　擬在全麻下進(jìn)行血管神經(jīng)探查分離術(shù)的大耳白兔，術(shù)前剃毛，頭顱安放CSI大腦狀態(tài)指數(shù)監(jiān)測(cè)儀腦電電極。隨機(jī)分為靜脈全麻組(GroupⅡ)，吸入全麻組(GroupⅢ)，兩組麻醉誘導(dǎo)均采用Fentanyl5ug·kg-1靜脈注射，同時(shí)給與地塞米松10 mg，面罩吸純氧5 L/min，5分鐘后8 mg/kg異丙酚麻醉誘導(dǎo)（推注60 s），ID3.0套囊氣管插管后，兩組麻醉維持分別應(yīng)用靜脈和吸入全麻。

6、GroupⅠ:異丙酚以0.7mg.kg-1min-1速度持續(xù)輸注，GroupⅡ:吸入2.0％(V％V)異氟烷（相當(dāng)于1.0 MAC）。間斷給予芬太尼，保留自主呼吸，必要時(shí)輔助呼吸，維持EtCO2在30-45之間。術(shù)畢，停用麻醉藥，新鮮氣流量調(diào)至5 L/min。當(dāng)實(shí)驗(yàn)兔恢復(fù)吞咽反射，拔除氣管導(dǎo)管，以兔表現(xiàn)出對(duì)環(huán)境警覺并站立行走視為麻醉完全清醒。記錄觀察不同時(shí)間點(diǎn)MAP, ECG，RR，SPO2，肛溫及RR，EtCO2，動(dòng)脈血血?dú)夥治?，?zhèn)靜

7、指數(shù)SI，進(jìn)行MAP, HR，SI與CSI間相關(guān)性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　在實(shí)驗(yàn)二中選取25只大耳白兔，建立單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注兔模型，以CSI，MAP, HR及RR等為實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)，其中以CSI為衡量頸內(nèi)動(dòng)脈丙泊酚麻醉藥效指標(biāo)。三組不同濃度(0.33％，0.5％，1.0％)丙泊酚按Dixon序貫法選擇六檔劑量組，進(jìn)行頸內(nèi)動(dòng)脈選擇性持續(xù)輸注給藥。以每10 mg.Kg-1.h-1.為一個(gè)增減單位，以CSI降低到50以下，BS＞0維持10分

8、以上為預(yù)定麻醉深度，達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)者下一實(shí)驗(yàn)輸注速度降一個(gè)單位，反之亦然。每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依次接受三組實(shí)驗(yàn)。每組實(shí)驗(yàn)以出現(xiàn)六個(gè)交叉點(diǎn)視為實(shí)驗(yàn)結(jié)束點(diǎn)。
　　頸內(nèi)動(dòng)脈輸注丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)研究中選取大耳白兔共15只，建立兔頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚肌松兔模型。單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈置管，1.0％丙泊酚以20mg·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注30分鐘。在不同時(shí)點(diǎn)取得兩側(cè)頸內(nèi)靜脈，頸內(nèi)動(dòng)脈全血及兩側(cè)微量腦組織樣本，應(yīng)用高效液相熒光法檢測(cè)丙泊酚藥物濃度。所得數(shù)據(jù)進(jìn)

9、行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，擬合處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸分析藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
　　實(shí)驗(yàn)一中異丙酚誘導(dǎo)期，靜脈和吸入全麻兩組CSI均顯著性降低(p＜0.05）。丙泊酚組CSI從92.3±3.1降到71.0±4.2;異氟烷組從94.5±3.5到74.5±4.8。當(dāng)氣管插管和切皮刺激時(shí)，兩組CSI與刺激前相比均出現(xiàn)明顯升高，丙泊酚組在刺激后2分鐘仍高于刺激前水平。兩組麻醉維持階段，CSI分別在66.6±4.9/67.5±6.5之間波動(dòng)。停

10、用麻醉藥物后1分鐘，兩組CSI值開始上升，拔管后CSI值恢復(fù)至清醒時(shí)值。CSI與MAP，SI之間相關(guān)性分析顯示，相關(guān)系數(shù)分別為0.282/0.219;-0.701/-0.821，兩組CSI與HR間無(wú)相關(guān)性。
　　實(shí)驗(yàn)二經(jīng)回歸分析Probit檢驗(yàn)得出0.5％丙泊酚組50％實(shí)驗(yàn)兔頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚達(dá)到腦電爆發(fā)抑制所需速度三組中最低，為29.263 mg.kg-1.h-1，0.33％組為41.761，1.0％組為31.939mg.k

11、g-1.h-1。95％的實(shí)驗(yàn)兔達(dá)到腦電爆發(fā)抑制所需的速度0.5％組為45.320 mg.kg-1.h-1在三組中最低，0.33％組和1.0％組分別為60.745，54.969mg.kg-1.h-1。
　　頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚不同時(shí)點(diǎn)藥物濃度測(cè)定，高效液相色譜熒光法實(shí)驗(yàn)方法可行，系統(tǒng)穩(wěn)定可靠。頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚藥物代謝動(dòng)力學(xué)，經(jīng)頸內(nèi)靜脈回流血中丙泊酚藥物濃度增長(zhǎng)率分析，數(shù)據(jù)分布呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布圖形，屬于非指數(shù)動(dòng)力學(xué)模型，即改良的

12、對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型，f(x)=1/k√2πσx e-(ln x-μ)2/2σ2，公式中參數(shù)為k,μ,σ。其中k表示頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注丙泊酚在腦內(nèi)吸收率，或者為腦內(nèi)丙泊酚清除率常數(shù)。μ表示丙泊酚在腦內(nèi)濃度增長(zhǎng)率峰值時(shí)刻，σ表示丙泊酚在腦內(nèi)濃度增長(zhǎng)的幅度大小。其中σ代表腦內(nèi)藥物濃度變化波動(dòng)性的穩(wěn)定性，與腦組織藥物攝取和腦循環(huán)等多種因素有關(guān)的綜合變量。數(shù)據(jù)外推法估計(jì)腦內(nèi)藥物濃度變化達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)在35分鐘左右出現(xiàn)。給藥對(duì)側(cè)頸內(nèi)靜脈穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間滯

13、后于給藥側(cè)，但均在35分鐘左右出現(xiàn)藥物穩(wěn)態(tài)濃度趨勢(shì)。給藥側(cè)頸內(nèi)靜脈藥物濃度增長(zhǎng)率前10分鐘較快，第二個(gè)10分鐘給藥對(duì)側(cè)靜脈內(nèi)藥物濃度增長(zhǎng)率相對(duì)較快，隨著時(shí)間的推移，在20分鐘以后，兩側(cè)基本相差不多，所以在35分鐘左右，左右靜脈濃度增長(zhǎng)率相同，幾乎不變，最后導(dǎo)致濃度動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。
　　結(jié)論：
　　1.大腦狀態(tài)指數(shù)可以用于兔丙泊酚靜脈麻醉深度的監(jiān)測(cè)。在丙泊酚靜脈麻醉或異氟烷吸入麻醉下，兔大腦狀態(tài)指數(shù)與麻醉深度密切相關(guān)，大腦狀態(tài)指

14、數(shù)與鎮(zhèn)靜評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與平均動(dòng)脈壓呈正相關(guān)。
　　2.經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈單側(cè)推注1％異丙酚3mg/kg后，所有實(shí)驗(yàn)兔均可以達(dá)到腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度。頸內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)輸注0.5％丙泊酚腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度維持10分鐘所需給藥速度CE50為29.263，CE95為45.320mg.kg-1.h-1。1.0％丙泊酚與之相差不大，分別為31.939，54.969 mg.kg-1.h-1。以上兩組藥效優(yōu)于0.33％丙泊酚組。
　　3.頸內(nèi)動(dòng)脈