一家族性高膽固醇血癥家系低密度脂蛋白受體突變及臨床表型研究.pdf

1、目的：
　　 家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterlolemia FH)是一種常見(jiàn)的常染色體單基因顯性遺傳性疾病，以血漿總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯增高為特征，是引起動(dòng)脈粥樣硬化和早發(fā)冠心病的最重要危險(xiǎn)因素。其發(fā)病機(jī)制是由于低密度脂蛋白受體(low density lipoproteinreceptor,LDLR)突變，導(dǎo)致血LDL-C清除障礙，血漿LDL-C水平明顯增

2、高。為探討FH患者低密度脂蛋白受體可能的致病基因，分析FH患者LDLR突變與臨床表型之間的關(guān)系，探討FH的分子病理機(jī)制，本研究采集了一個(gè)經(jīng)臨床診斷為FH的家系，對(duì)其家系成員進(jìn)行體檢、血脂等臨床檢測(cè)分析，眼底、心電圖、心臟血管彩色超聲多普勒檢查，并對(duì)其載脂蛋白B100(ApoB100)基因及LDLR基因的突變進(jìn)行了研究。
　　 方法：
　　 以一個(gè)家族性高膽固醇血癥家系為研究對(duì)象，對(duì)其成員進(jìn)行常規(guī)體格檢查、血脂等生化指標(biāo)的

3、測(cè)定，并對(duì)先證者親屬進(jìn)行了心電圖、眼底、心血管超聲等更為細(xì)致的檢查。采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)擴(kuò)增啟動(dòng)子和全部18個(gè)外顯子片段，產(chǎn)物電泳鑒定后直接序列分析，檢測(cè)LDLR基因突變，結(jié)果與GenBank公布的該基因正常序列比對(duì)，找出突變并檢索FH突變數(shù)據(jù)庫(kù)。(www．ucl．a(chǎn)c．uk/fh)，以確定是否為新突變。同時(shí)PCR擴(kuò)增ApoB100基因包含3500、3501、3531和3480位

4、點(diǎn)的序列，產(chǎn)物電泳鑒定后測(cè)序，以排除家族性載脂蛋白B100缺陷癥(Familial defective apolipoprotein B，F(xiàn)DB)。
　　 結(jié)果：
　　 臨床查體及心血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)先證者及其弟妹、父母均存在不同程度的動(dòng)脈硬化。DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)先證者及同胞LDLR基因第10外顯子的第1581位堿基發(fā)生G>A純合突變，導(dǎo)致第496位密碼子由GGG改變?yōu)镚AG其編碼氨基酸由甘氨酸(Gly)變?yōu)楣劝滨０?Glu)

5、。其父母相同位點(diǎn)表現(xiàn)為雜合突變，家系第一代存活成員未見(jiàn)突變。同時(shí)未檢測(cè)出先證者ApoB100 R3500Q、R353lC、R3501W和R3480W突變。
　　 結(jié)論：
　　 1.先證者及其弟妹、父母為FH患者，均存在不同程度的動(dòng)脈硬化。
　　 2.該患者ApoB100基因包括3500、3531、3501和3480位點(diǎn)在內(nèi)的片段未見(jiàn)突變，可排除患家族性載脂蛋白B100缺陷癥(FDB)的可能性。
　　 3.