茴三硫制劑生物等效性評(píng)價(jià)方法研究.pdf

1、本課題選擇茴三硫?yàn)槟Ｐ退幬?，嘗試在特殊情況下進(jìn)行新藥研究開發(fā)早期的生物利用度評(píng)價(jià)時(shí)，用相對(duì)對(duì)照品進(jìn)行無對(duì)照品條件下的生物利用度評(píng)價(jià)的合理性和可行性。課題分別建立了人血漿中茴三硫(AT)和茴三硫代謝物(ATX)濃度的RP-HPLC測(cè)定方法，方法學(xué)研究及生物利用度試驗(yàn)結(jié)果表明，所建立的方法較好的滿足了試驗(yàn)研究的需要。采用自身對(duì)照隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，對(duì)茴三硫膠囊(T)和茴三硫片(R)進(jìn)行相對(duì)生物利用度試驗(yàn)，n=18。 按建立方法用相

2、對(duì)對(duì)照品(AT)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)生物等效性試驗(yàn)中的血漿樣品進(jìn)行定量，計(jì)算得出口服茴三硫供試制劑(T)75mg和參比制劑(R)75mg后茴三硫代謝物(ATX)的相對(duì)AUC0→t分別為：2091.26±628.86ng·h·ml-1、2043.71±652.29ng·h·ml-1；Tmax分別為：2.42±.0.46h、2.58±0.65h；相對(duì)Cmax分別是：621.00±178.82ng·ml-1、611.67±171.51ng·ml-1

3、。按F=AUC供試品/品/AUC參比品×100％計(jì)算此方法下供試制劑茴三硫膠囊(T)的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為103.45％±11.75％，表明兩制劑生物等效。對(duì)Tmax進(jìn)行秩和檢驗(yàn)表明兩種制劑的Tmax無顯著性差異(P＞0.05)；對(duì)lnAUC0→t，lnCmax進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明二者為生物等效制劑(p＜0.05)；對(duì)相應(yīng)的lnAUC0→t，InCmax進(jìn)行方差分析，表明兩制劑在周期間和制劑間不存在差異(P＞0.05)，在個(gè)體間存在差

4、異(p＜0.05)。茴三硫代謝物在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合一室模型，權(quán)重為1/C2。 I按建立方法用真實(shí)對(duì)照品(ATX)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)生物等效性試驗(yàn)中的血漿樣品進(jìn)行定量，計(jì)算得出口服茴三硫供試制劑75mg和參比制劑75mg后茴三硫代謝物(ATX)的真實(shí)AUC0→t分別為：2730.86±845.09ng·h·ml-1、2664.39±808.27ng·h·ml-1；Tmax分別為：2.56±0.45h、2.53±0.47h；真實(shí)C

5、max分別是：864.88±309.15ng·ml-1、816.99±326.97ng·ml-1。同樣按F=AUC供試品/AUC參比品×100％計(jì)算此方法下供試制劑茴三硫膠囊(T)的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為104.02％±20.88％，表明兩制劑生物等效。對(duì)Tmax進(jìn)行秩和檢驗(yàn)表明兩種制劑的Tmax無顯著性差異(P＞0.05)；對(duì)lnAUC0→t，lnCmax進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明二者為生物等效制劑(p＜0.05)；對(duì)相應(yīng)的lnAUC0→t

6、，lnCmax進(jìn)行方差分析，表明兩制劑在周期間和制劑間不存在差異(P＞0.05)，在個(gè)體間存在差異(p＜0.05)。茴三硫代謝物在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合一室模型，權(quán)重為1/C2。 為評(píng)價(jià)兩種方法定量生物等效性試驗(yàn)樣品得出的結(jié)果有無差異，課題選擇適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法分別對(duì)兩種方法得出的生物利用度結(jié)果和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。兩種方法得出的口服茴三硫膠囊(T)的F值經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)后認(rèn)為無差異(P＞0.05)；兩種方法都得出兩種制劑為生物

7、等效制劑的結(jié)論；兩種方法得出的供試制劑茴三硫膠囊(T)和參比制劑茴三硫片(R)的Tmax分別進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，Tmax在兩種方法間無差異；分別對(duì)T制劑和R制劑兩種方法得出的其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，ke、T1/2(ke)無差異，Cmax、V/F和AUC0→t有差異。 課題研究結(jié)果表明，用相對(duì)對(duì)照品進(jìn)行無對(duì)照品條件下的生物等效性評(píng)價(jià)在適用條件下是合理和可行的，盡管不能代替常規(guī)方法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，但在新藥研究開發(fā)早期生物等效性試驗(yàn)中