茴三硫制劑生物等效性評價方法研究.pdf

1、本課題選擇茴三硫為模型藥物，嘗試在特殊情況下進行新藥研究開發(fā)早期的生物利用度評價時，用相對對照品進行無對照品條件下的生物利用度評價的合理性和可行性。課題分別建立了人血漿中茴三硫(AT)和茴三硫代謝物(ATX)濃度的RP-HPLC測定方法，方法學研究及生物利用度試驗結果表明，所建立的方法較好的滿足了試驗研究的需要。采用自身對照隨機交叉試驗設計方法，對茴三硫膠囊(T)和茴三硫片(R)進行相對生物利用度試驗，n=18。 按建立方法用相

2、對對照品(AT)制作標準曲線對生物等效性試驗中的血漿樣品進行定量，計算得出口服茴三硫供試制劑(T)75mg和參比制劑(R)75mg后茴三硫代謝物(ATX)的相對AUC0→t分別為：2091.26±628.86ng·h·ml-1、2043.71±652.29ng·h·ml-1；Tmax分別為：2.42±.0.46h、2.58±0.65h；相對Cmax分別是：621.00±178.82ng·ml-1、611.67±171.51ng·ml-1

3、。按F=AUC供試品/品/AUC參比品×100％計算此方法下供試制劑茴三硫膠囊(T)的相對生物利用度，結果為103.45％±11.75％，表明兩制劑生物等效。對Tmax進行秩和檢驗表明兩種制劑的Tmax無顯著性差異(P＞0.05)；對lnAUC0→t，lnCmax進行雙單側t檢驗表明二者為生物等效制劑(p＜0.05)；對相應的lnAUC0→t，InCmax進行方差分析，表明兩制劑在周期間和制劑間不存在差異(P＞0.05)，在個體間存在差

4、異(p＜0.05)。茴三硫代謝物在人體內(nèi)的藥動學過程符合一室模型，權重為1/C2。 I按建立方法用真實對照品(ATX)制作標準曲線對生物等效性試驗中的血漿樣品進行定量，計算得出口服茴三硫供試制劑75mg和參比制劑75mg后茴三硫代謝物(ATX)的真實AUC0→t分別為：2730.86±845.09ng·h·ml-1、2664.39±808.27ng·h·ml-1；Tmax分別為：2.56±0.45h、2.53±0.47h；真實C

5、max分別是：864.88±309.15ng·ml-1、816.99±326.97ng·ml-1。同樣按F=AUC供試品/AUC參比品×100％計算此方法下供試制劑茴三硫膠囊(T)的相對生物利用度，結果為104.02％±20.88％，表明兩制劑生物等效。對Tmax進行秩和檢驗表明兩種制劑的Tmax無顯著性差異(P＞0.05)；對lnAUC0→t，lnCmax進行雙單側t檢驗表明二者為生物等效制劑(p＜0.05)；對相應的lnAUC0→t

6、，lnCmax進行方差分析，表明兩制劑在周期間和制劑間不存在差異(P＞0.05)，在個體間存在差異(p＜0.05)。茴三硫代謝物在人體內(nèi)的藥動學過程符合一室模型，權重為1/C2。 為評價兩種方法定量生物等效性試驗樣品得出的結果有無差異，課題選擇適宜的統(tǒng)計分析方法分別對兩種方法得出的生物利用度結果和藥動學參數(shù)進行統(tǒng)計檢驗。兩種方法得出的口服茴三硫膠囊(T)的F值經(jīng)配對t檢驗后認為無差異(P＞0.05)；兩種方法都得出兩種制劑為生物

7、等效制劑的結論；兩種方法得出的供試制劑茴三硫膠囊(T)和參比制劑茴三硫片(R)的Tmax分別進行秩和檢驗，Tmax在兩種方法間無差異；分別對T制劑和R制劑兩種方法得出的其它藥動學參數(shù)進行配對t檢驗，ke、T1/2(ke)無差異，Cmax、V/F和AUC0→t有差異。 課題研究結果表明，用相對對照品進行無對照品條件下的生物等效性評價在適用條件下是合理和可行的，盡管不能代替常規(guī)方法進行藥動學研究，但在新藥研究開發(fā)早期生物等效性試驗中