第一部分：中國北方漢族人群VDR和HLA-DQA1基因多態(tài)性與HBV感染結局的關聯(lián)研究;第二部分：慢性乙型肝炎患者RNase L和HLA-DQA1基因多態(tài)性與IFN-α治療臨床療效的關聯(lián)研究.pdf

1、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染可引起自限性感染、無癥狀病毒攜帶以及慢性肝炎，乃至肝硬化和肝癌等。這些不同的感染結局除了與病毒本身的因素有關外，更重要的是由于不同個體對HBV所發(fā)生的免疫反應不同。近來的研究發(fā)現(xiàn)1,25-二羥膽固化醇[1，25-dihydroxycholecalciferol，1,25(OH)2D3]與維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)結合后，參與免疫調節(jié)，可能與HBV感染

2、后的免疫反應有關。而另有研究發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)可能與HBV感染后的免疫反應有著密切的關系。 本研究采用候選基因策略，應用病例—對照研究方法，在中國北方漢族人群中選取無血緣關系的慢性乙型肝炎患者、無癥狀HBV攜帶者和自限性感染者作為研究對象，收集外周血，提取基因組DNA，采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(polymerasechainreaction-restrictio

3、nfragmentlengthpolymorphism，PCR-RFLP)和聚合酶鏈反應-序列特異性引物(polymerasechainreaction-sequencespecificprimer，PCR-SSP)方法進行基因型檢測。通過比較VDR基因第二外顯子FokⅠ位點、第九外顯子TaqⅠ位點和HLA-DQA1基因第2外顯子多態(tài)性在三組研究對象中分布頻率的差異，分析宿主遺傳因素與HBV感染結局的關系。組間頻率比較的單因素分析采用χ

4、2檢驗，計算P值、比值比(oddsratio，OR)以及95％可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)。本研究的結果為揭示乙型肝炎的遺傳易感性、預測HBV感染后的臨床結局奠定了一定的理論基礎。研究結果如下： 1.VDR基因多態(tài)性與HBV感染結局的關聯(lián) 1)單因素分析結果顯示FokⅠ位點FF基因型在慢性乙肝組中的分布頻率(44.6％)顯著高于無癥狀HBV攜帶組(31.7％)(P＜0.05，OR=1.73，95

5、％CI:1.12-2.68)，F(xiàn)F基因型的個體在感染HBV后可能更容易發(fā)展成為慢性乙肝。而TaqⅠ位點的TT、Tt、tt基因型在慢性乙肝組、無癥狀HBV攜帶組和自限性感染組之間的分布頻率無顯著性差異(P＞0.05)。 2)由FokⅠ位點F/f、TaqⅠ位點T/t組成的FT單體型在慢性乙肝組的分布頻率(60.4％)顯著高于無癥狀HBV攜帶組(51.1％)(P＜0.05，OR=1.45，95％CI:1.08-1.95)，fT單體型在

6、慢性乙肝組的分布頻率(35.5％)顯著低于無癥狀HBV攜帶組(43.6％)(P＜0.05，OR=0.72，95％CI：0.53-0.97)。 3)連鎖不平衡(linkagedisequilibrium，LD)分析結果顯示FokⅠ位點與TaqⅠ位點的D’值為-0.556，無顯著的連鎖不平衡。 4)調整性別、年齡、吸煙、飲酒等影響HBV感染結局的混雜因素進行多因素非條件logistic回歸分析，結果顯示FF基因型在慢性乙肝組

7、的分布頻率仍然顯著高于HBV攜帶組(P＜0.05，OR=2.20，95％CI:1.43-3.38)，與FokⅠ位點的其它基因型相比，攜帶FF基因型的個體增加慢性乙肝發(fā)生的風險。 2.DQA1基因多態(tài)性與HBV感染不同結局的關聯(lián)研究 1)HLA-DQA1*0201在慢性乙型肝炎組的分布頻率(10.3％)，顯著高于無癥狀HBV攜帶組(5.9％)(Pc＜0.05，OR=1.94，95％CI:1.21-3.12)。 2)

8、調整性別、年齡等混雜因素影響后的非條件logistic回歸分析結果顯示，與HLA-DQA1其它等位基因相比，攜帶DQA1*0104者降低慢性乙肝發(fā)生的風險(P＜0.05，OR=0.63，95％CI:0.40-0.98)，可能更容易發(fā)展成為無癥狀HBV攜帶狀態(tài)；攜帶DQA1*0302者在感染HBV后可能更容易清除病毒(P＜0.05，OR=0.71，95％CI:0.53-0.95)。而攜帶DQA1*0201者增加慢性乙肝發(fā)生的風險(P＜0.