PRDM1-ATG5與中國漢族人群結(jié)核發(fā)生風(fēng)險性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、結(jié)核病是一種可致死的嚴(yán)重傳染病,是人體感染結(jié)核分枝桿菌引起的,在人類歷史上曾導(dǎo)致重大疾病疫情。目前,據(jù)WHO最新報告統(tǒng)計的數(shù)據(jù),全世界約有1/3人口、近20億人感染了結(jié)核菌,成為結(jié)核病菌的攜帶者。同時,每年至少新增800萬結(jié)核病患者,其中約1/3死于結(jié)核病,近45萬人發(fā)展為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB),17萬人死于 MDR-TB。研究發(fā)現(xiàn),大部分個體受到結(jié)核分枝桿菌感染后都將演變成潛伏性感染,在一定時間內(nèi)并不發(fā)病,其中除了個體營養(yǎng)水平及

2、環(huán)境因素差異以外,遺傳因素在決定結(jié)核發(fā)病與否中起到了關(guān)鍵作用。
　　PRDM1(又名Blimp-1,位于人第6號染色體),是一種在成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)育為漿細(xì)胞時發(fā)揮重要作用轉(zhuǎn)錄因子,并能夠分泌一種抗體來增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答功能。巨噬細(xì)胞自噬及凋亡是結(jié)核分枝桿菌體內(nèi)清除的重要途徑,自噬相關(guān)基因ATG5,作為細(xì)胞自噬和凋亡的轉(zhuǎn)換開關(guān),在自噬與凋亡的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要的調(diào)控作用。ATG5直接參與了自噬泡的磷脂雙分子層延伸和封閉的2個重要

3、環(huán)節(jié),而自噬泡的形成是自噬現(xiàn)象發(fā)生的核心過程,也是到目前為止對自噬現(xiàn)象檢測和評價的重要指標(biāo)。近來有文獻(xiàn)報道,PRDM1-ATG5基因間的變異會影響PRDM1及ATG5的表達(dá),進(jìn)而影響機(jī)體免疫應(yīng)答。因此,我們推測PRDM1-ATG5間基因多態(tài)性可能與結(jié)核感染存在相關(guān)性。
　　本研究試圖通過在中國西南漢族人群中搜集大量相關(guān)血液樣本,開展結(jié)核易感性研究,驗證位于基因PRDM1-ATG5之間rs548234位點及rs6937876位點的多

4、態(tài)性與結(jié)核易感之間的關(guān)聯(lián)性,目的是在提高結(jié)核病預(yù)防、診斷、風(fēng)險預(yù)測上取得進(jìn)展,為個體化醫(yī)療打下一定基礎(chǔ)。
　　該研究獲得以下主要實驗結(jié)果:
　　1.搜集了251例結(jié)核組和294例對照組人群的外周血,提取基因組DNA后,通過PCR測序鑒定,其基因分型率為100％;
　　2.在整個研究人群中,rs548234位點、rs6937876位點在結(jié)核組和對照組中的基因型分布上均符合 HWE平衡定律。rs548234位點及rs693

5、7876位點單獨及聯(lián)合分析表明其與結(jié)核病的發(fā)生風(fēng)險無遺傳學(xué)關(guān)聯(lián);
　　3.在原發(fā)性肺結(jié)核組與對照組研究發(fā)現(xiàn):rs6937876位點與原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián);而rs548234位點與原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)生顯著關(guān)聯(lián),其中 CC基因型頻率高于健康對照人群(CC vs.TT:OR=3.37,95%CI=1.498-7.579,p=0.003;CC vs CT+TT:OR=3.59,95%CI=1.642-7.848, p=0.001);經(jīng)吸

6、煙和城鎮(zhèn)差異校正后的Logistic回歸分析差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.532,95%CI=1.238-2.076,P=0.03)。
　　4.危險因素分析表明:吸煙及城市化為結(jié)核發(fā)生的危險因素(吸煙vs.不吸煙:OR=1.741,95%CI=1.189-2.547,p=0.004;城市vs.非城市:OR=1.638,95%CI=1.166-2.301,p=0.004),而其他因素如年齡、飲酒及職業(yè)與結(jié)核發(fā)病無關(guān)聯(lián)。
　　綜

7、上所述,在結(jié)核組和對照組中PRDM1-ATG5基因間rs548234位點和rs6937876位點的基因型分布均符合HWE平衡。在本研究所關(guān)注的人群中,rs548234及rs6937876多態(tài)性位點與結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險無顯著遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)。
　　然而,其中一項數(shù)據(jù)顯示,在原發(fā)性肺結(jié)核病患者中,rs548234位點的CC基因型的頻率明顯高于健康對照人群,這提示rs548234 C等位基因存在增加原發(fā)性肺結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險的可能性。因此,有理由推測