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文檔簡介
1、鼓室硬化(tympanosclerosis)是長期中耳炎癥消退后所遺留的中耳結(jié)締組織退行性病變,多表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力減退,病程較長,可伴有耳鳴等其他癥狀,純音測聽檢查多呈傳導(dǎo)性聾。其病因至今尚不明確,一般認(rèn)為鼓室硬化常伴隨中耳疾病如急性中耳炎、慢性中耳炎、化膿性中耳炎和滲出性中耳炎等的反復(fù)感染而發(fā)生發(fā)展,而肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等是中耳炎癥疾病常見的致病菌。近年來,對器官硬化發(fā)生機(jī)制的研究表明,盡管各組織和器官硬化的發(fā)生機(jī)制有所差異,
2、卻有著共同的特征:以各種原因(炎癥、免疫、缺血及血流動力學(xué)改變等)引起實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為起點(diǎn),最終引起細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和器官組織結(jié)構(gòu)重建。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)作為多效生長因子超家族的一員,能夠正常調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞外基質(zhì)代謝及免疫應(yīng)答等。有文獻(xiàn)報道認(rèn)為,TGFβ1在分泌性中耳炎中既發(fā)揮了免疫抑制作用,又能通過減低細(xì)菌誘導(dǎo)的黏蛋白分泌來降低機(jī)體天然免疫功能,誘導(dǎo)炎癥繼續(xù)發(fā)展。另外, TGFβ1是已知重要的促纖維化因子之一,并有
3、研究證明在許多組織和器官(如肝、腎及肺)纖維化形成中均有明顯的表達(dá)?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要酶系。而MMP-9作為該家族的一員,即能直接降解細(xì)胞外基質(zhì)成分又能降解4型膠原纖維。土耳其學(xué)者Ozcan等應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶拮抗藥物對鼓室硬化發(fā)展進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)硬化程度有所減輕。既往研究表明,在肝纖維化早期,MMP-2和MMP-9活性升高能降解過度沉積細(xì)胞外基質(zhì),破壞基底膜正常結(jié)構(gòu),啟動了纖維化的發(fā)生;在肝纖維化后期,
4、二者的持續(xù)升高又進(jìn)一步促進(jìn)正?;|(zhì)成分降解,破壞正常組織結(jié)構(gòu),導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑,最終形成惡性循環(huán),共同促進(jìn)了纖維化進(jìn)程。另有研究報道,多種炎癥細(xì)胞因子及生長因子(如TGFβ1,PDGF)均可誘導(dǎo)MMPs的表達(dá),而TGFβ1又能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶合成和促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制劑表達(dá)來減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。大量學(xué)者通過對各種炎癥和纖維化疾病中轉(zhuǎn)化生長因子β和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)研究中提出,對二者的針對性靶治療可能是治療和預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展的新方
5、向。鼓室硬化的形成與不斷發(fā)展不同程度得影響到患者的正常交流,進(jìn)而降低患者生活、學(xué)習(xí)及工作質(zhì)量,甚至對心理造成一定的影響,而至今尚無有效的藥物來治療和預(yù)防鼓室硬化癥;手術(shù)目前是治療鼓室硬化的主要治療措施,但術(shù)前硬化程度和聽骨鏈破壞程度等都會影響術(shù)后的聽力恢復(fù)。因此,本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^建立鼓室硬化動物模型來研究轉(zhuǎn)化生長因子β1及基質(zhì)金屬蛋白酶9在鼓室硬化發(fā)展中的表達(dá),并探討二者在鼓室硬化發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮的作用機(jī)制,并為臨床實(shí)驗(yàn)研究及臨床
6、尋找新的治療與預(yù)防措施具有一定的指導(dǎo)意義。
目的探討轉(zhuǎn)化生長因子β1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9在鼓室硬化中的表達(dá)及其在鼓室硬化形成發(fā)展中可能的病理作用機(jī)制。
方法選取70只健康成年雄性豚鼠(300-350g),并隨機(jī)分為空白對照組(n=10只)和實(shí)驗(yàn)組(n=60只)。應(yīng)用鼓膜穿刺術(shù)向?qū)嶒?yàn)組60只豚鼠右耳鼓室內(nèi)均注入活性3型肺炎鏈球菌菌懸液(3×108 CFU/ml,100ul)并按照6個不同試驗(yàn)點(diǎn)再隨機(jī)分為6個亞組
7、,包括1周、2周、3周、4周、6周及8周。通過耳鏡觀察鼓膜鈣化形成及應(yīng)用HE和Von Kossa染色觀察鼓室硬化組織形態(tài)學(xué)改變及鈣質(zhì)形成特點(diǎn)來評估實(shí)驗(yàn)性鼓室硬化模型構(gòu)建情況。利用免疫組織化學(xué)法及Westernblot法來檢測TG邛1和MMP-9在鼓室硬化中的表達(dá)及表達(dá)變化規(guī)律。
結(jié)果耳鏡觀察發(fā)現(xiàn),鼓膜從第二周開始出現(xiàn)輕微的鈣化改變,到第六周鼓膜出現(xiàn)明顯的鈣化形成。HE染色及Von Kossa特殊染色發(fā)現(xiàn)在第六周實(shí)驗(yàn)動物鼓膜
8、及中耳黏膜組織中均出現(xiàn)明顯的鼓室硬化病理學(xué)特征表現(xiàn)及鈣質(zhì)沉積。免疫組織化學(xué)顯示TGFβ1及MMP-9在第六周實(shí)驗(yàn)動物鼓膜和中耳黏膜組織中均有明顯表達(dá),且均主要表達(dá)于成纖維細(xì)胞及炎性細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。Western blot法檢測發(fā)現(xiàn),TGFβ1蛋白表達(dá)呈遞增趨勢,且與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MMP-9蛋白表達(dá)呈先遞后減趨勢,且在第四周時表達(dá)量最高,而后表達(dá)相對減少,但與對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
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