USPIO增強MRI在體監(jiān)測兔抗原誘導(dǎo)性膝關(guān)節(jié)炎病情活動性和藥物治療反應(yīng)的實驗研究.pdf

1、研究背景與目的:類風濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的自身免疫性炎癥病變，具有持續(xù)、反復(fù)發(fā)作的特點。從RA的病理特征來看，RA早期病理表現(xiàn)主要是慢性增生性滑膜炎。近年來國內(nèi)外許多研究結(jié)果證實在RA滑膜襯里層及襯里下層含有豐富的巨噬細胞，RA病變滑膜中巨噬細胞的增多和激活，并通過分泌各種致炎細胞因子在RA的發(fā)生與發(fā)展過程中起著非常重要的作用。此外，在過去的十年中，RA治療策略已經(jīng)發(fā)生明顯的改變，更強調(diào)在未發(fā)生關(guān)節(jié)破壞前采取有效的防治措施抑制關(guān)節(jié)炎癥和

2、防止關(guān)節(jié)破壞與功能殘疾的發(fā)生，因此探索敏感的特異性的RA早期診斷、病情活動性和療效評估的方法對臨床有著十分重要的意義。 目前臨床上常用的RA病情活動性和療效評價指標主要是臨床指標、實驗室指標和放射學(xué)指標。一臨床和實驗室結(jié)果要么缺乏客觀性要么缺乏穩(wěn)定性，難以標準化，而且均為間接的指標?；そM織的病理活檢是一種直接可靠的檢查方法，但它是一種有創(chuàng)的檢查。因此，臨床上迫切需要非侵襲性地監(jiān)測病變滑膜細胞浸潤的影像學(xué)方法。目前臨床上常用的影

3、像學(xué)方法幾乎均是在解剖學(xué)水平上對RA進行診斷和監(jiān)測，它們均不能早期反映和預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生；而且不能提供任何關(guān)于細胞和分子機制的信息。臨床上常用的對比劑大多數(shù)是非特異性的，不能與特異性的分子相作用；最近隨著RA細胞分子基礎(chǔ)和特異性分子對比劑USPIO的研究進展，使無創(chuàng)性地從細胞分子水平顯示滑膜炎癥成為可能。本文在建立兔膝抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型的基礎(chǔ)上，通過地塞米松和三氯化釓干預(yù)實驗探討USPIO增強MRI在監(jiān)測滑膜巨噬細胞的活性、RA藥物

4、療效及病情活動性等方面的可行性；另外我們也探索GdCl3能否用于抑制AA兔滑膜巨噬細胞。 材料與方法:35只雌性大耳白兔，通過右膝關(guān)節(jié)腔注入甲基化小牛血清蛋白誘導(dǎo)單側(cè)關(guān)節(jié)炎模型。隨機分為3組：(1)安慰劑治療組(15只)：每日給予口服生理鹽水(5 ml/kg)；(2)地塞米松治療組(15只)：每天給予口服地塞米松(0.3 mg/kg)；(3)氯化釓治療組(5只)：每天給予靜脈注射GdCl<,3>(10 mg/kg)。安慰劑治療組

5、和地塞米松治療組分別于治療后第3、7、10天行USPIO注射前、后MR掃描；氯化釓治療組于治療后第3天行USPIO注射前、后MR掃描。掃描序列主要包括T<,1>WI，F(xiàn)SE T<,2>WI和GRE T<,2>*WI。分析不同序列滑膜SNR的變化，并將治療后不同時間點病變滑膜增強前后信號強度行配對t檢驗。再將安慰劑治療組與地塞米松治療組和氯化釓治療組模型右膝滑膜厚度、右膝滑膜ASNR于不同時間點分別進行獨立樣本t檢驗。并與病理結(jié)果對照。

6、 結(jié)果:35只大白兔右膝關(guān)節(jié)炎模型全部誘導(dǎo)成功。35只兔右膝關(guān)節(jié)滑膜均較模型前增厚，平掃呈等或稍長T<,1>信號，F(xiàn)SE T<,2>WI、GRE T<,2>*WI、STIR以及FLAIR序列上均呈中等高信號。安慰劑治療組：在各時間點治療前后滑膜厚度均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，各序列(T<,1>WI，T<,2>WI及GRE T<,2>*WI)USPIO增強前后右膝滑膜信號變化有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病理提示大量巨噬細胞

7、浸潤，大量鐵微粒沉積。地塞米松治療組：第3、7天滑膜厚度與治療前無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，僅第10天滑膜厚度與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；于治療后將右膝滑膜厚度與安慰劑治療組分別進行比較，治療后第3、7天滑膜厚度兩組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后第10天兩組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；第3天各序列增強前后右膝滑膜信號變化有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病理提示大量巨噬細胞浸潤，大量鐵微粒沉積；治療后第7

8、天右膝滑膜僅T<,1>WI增強前后信號變化存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病理仍可見較多巨噬細胞及較多鐵微粒；治療后第10天FSET<,2>WI及GRE T<,2>WI增強前后右膝滑膜信號變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)，病理見少量巨噬細胞和鐵微粒。與安慰劑治療組比較，治療后第3天兩者右膝滑膜ASNR在各序列上都無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后第7、10天，T1WI上兩者間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，T<,2>WI、GRE

9、 T<,2>*WI上兩者間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。氯化釓治療組：治療前后滑膜厚度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 于治療后將其右膝滑膜厚度與安慰劑治療 3 天組右膝滑膜厚度進行比較，兩組之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；注射USPIO后，右膝滑膜增強前后信號變化僅T<,1>WI存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與安慰劑治療組右膝滑膜ASNR比敬，僅T<,2>WI和GRE T<,2>*WI上右膝滑膜ASNR與炎癥組右膝

10、滑膜ASNR間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，病理見少量巨噬細胞和鐵微粒。 結(jié)論: 1．USPIO增強MRI能夠在延遲的T<,2>WI、GRE T<,2>*WI像上通過滑膜信號變化較形態(tài)學(xué)改變更早監(jiān)測AA病變活動性和對藥物治療的反應(yīng)；而在增強早期T<,1>WI上可能對評估滑膜灌注特點有一定幫助。 2．進一步證實納米鐵MRI巨噬細胞成像是可行的，USPIO能較特異性地標記滑膜巨噬細胞；而且滑膜巨噬細胞吞噬氧化鐵顆粒