中藥肺纖通治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床和實驗研究.pdf

1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF．)是一種原因不明的以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為病理特征的彌漫性肺間質(zhì)疾病。病變最終結(jié)局是膠原進(jìn)行性積聚，取代正常的肺組織結(jié)構(gòu)，預(yù)后不良。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴有干咳、氣短、胸悶胸痛等，本病多發(fā)生于中年以上人群，以50～70歲為多，男性多于女性。發(fā)病率約為5～10/10萬，該病發(fā)生率近年明顯增加。目前，其發(fā)病機制尚未完全明了，治療方法也較局限，且療效不理想，是呼吸系統(tǒng)疾病中的

2、難治病。在治療上，西醫(yī)主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，但效果不理想且副作用明顯。中醫(yī)藥防治疾病強調(diào)整體調(diào)節(jié)、辨證論治的原則，具有療效好、副作用小等優(yōu)勢，能夠明顯改善IPF患者癥狀及緩解病程進(jìn)展，尤其是在提高患者生活質(zhì)量方面效果頗佳，同時具有很好的遠(yuǎn)期療效。導(dǎo)師王書臣、張燕萍教授根據(jù)IPF多有肺絡(luò)閉阻、氣陰兩虛、氣虛血瘀的病因病機存在，采用《金匱要略》旋覆花湯為基礎(chǔ)，加用軟堅散結(jié)、通絡(luò)活血、益氣養(yǎng)陰中藥組成肺纖通方治療肺間質(zhì)纖維化，取得

3、了較好的臨床療效。 為了進(jìn)一步對肺纖通方的臨床療效作一客觀評價，探討其治療IPF的作用機理，本文從臨床和動物實驗兩方面進(jìn)行研究。 第一章文獻(xiàn)綜述.通過文獻(xiàn)整理回顧了IPF的現(xiàn)代研究概況，從理論基礎(chǔ)研究和西醫(yī)治療兩個方面，包括病因、發(fā)病機制、病理學(xué)以及治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述；另一方面，關(guān)于中醫(yī)學(xué)對本病的認(rèn)識，從IPF的中醫(yī)病名歸屬、病因病機、治法以及實驗研究等方面入手，對中醫(yī)藥辨證論治IPF的經(jīng)驗加以論述，提出中醫(yī)藥治療本

4、病的優(yōu)勢和不足。 IPF的直接致病因子尚不清楚，其發(fā)病原因非常復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與遺傳因素、環(huán)境污染、免疫異常、某些藥物、吸煙、慢性吸入等因素有關(guān)。IPF確切的發(fā)病機制至今尚未闡明，傳統(tǒng)理論認(rèn)為其發(fā)病機制是在炎癥反應(yīng)后，出現(xiàn)纖維增殖及細(xì)胞外基質(zhì)沉積。最近研究結(jié)果提示細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在肺纖維化的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。其中，Th1型細(xì)胞因子和Th2型細(xì)胞因子免疫平衡失調(diào)學(xué)說成為目前研究的熱點，研究提示：IPF的發(fā)病與Th1型細(xì)胞因子

5、反應(yīng)低應(yīng)答及Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)過度應(yīng)答有關(guān)。其中，干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等細(xì)胞因子參與肺間質(zhì)纖維化形成過程中的免疫調(diào)節(jié)，在其發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用，Th1/Th2細(xì)胞的平衡學(xué)說為我們探索IPF的發(fā)病機制開辟了新的研究途徑。IPF的發(fā)病過程可以概括為肺泡的免疫和炎癥反應(yīng)、肺實質(zhì)損傷和受損肺泡修復(fù)(纖維化)三個環(huán)節(jié)，而慢性炎癥是基本的病理基礎(chǔ)。以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物等為主的

6、傳統(tǒng)治療臨床療效不理想，且副作用大，臨床應(yīng)用受限；其他的治療方法包括抗纖維化藥物、抗細(xì)胞因子治療、基因療法等。近年來，中醫(yī)藥治療IPF以其副作用少，且能較快地改善臨床癥狀、緩解病情、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢逐漸受到重視。根據(jù)IPF的發(fā)病特點和臨床表現(xiàn)的描述，總體來看與肺痿及肺痹關(guān)系較為密切，且歷代醫(yī)家對此二者的論述也較為詳盡。現(xiàn)代醫(yī)家對IPF的中醫(yī)病因病機、辨證論治等方面也有各自的經(jīng)驗和特色，各醫(yī)家的論述雖不盡一致，但大體可以歸納為以下幾點：

7、①病位在肺，而與脾腎關(guān)系密切；②病性屬本虛標(biāo)實，肺脾腎氣(陰)虧虛為本虛，外邪、痰濁、瘀血、熱毒為標(biāo)實，二者互相影響，互為因果，上盛(痰熱瘀肺)下虛(腎精腎氣虛損)較多見；③病勢：初期在肺，以邪實為主，中期影響及肝脾腎，本虛標(biāo)實并見，晚期累及于心，五臟陰陽并損轉(zhuǎn)為喘脫、虛勞重證。這些觀點為IPF的治療提供了新的思路，但目前尚處于探索階段，需要進(jìn)一步深入研究。 第二章肺纖通治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床研究目的：通過綜合療效評分法、

8、肺功能檢測、肺部CT、動脈血氣分析、生活質(zhì)量調(diào)查問卷等方法對IPF患者治療前后療效進(jìn)行綜合分析，對肺纖通方治療IPF患者的臨床療效作一客觀評價。 方法：將58例入選病例隨機分為兩組，其中觀察組(中醫(yī)治療組)29例，對照組(西醫(yī)治療組)29例，觀察組患者口服肺纖通中藥，對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察療程為3個月。兩組的綜合療效參照Watter's等制定的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定；治療前后氣短氣急、咳嗽、咯痰、胸痛胸悶、倦怠乏力、口干口渴等癥

9、狀變化，以癥狀的輕重記分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)單項癥狀療效積分比較；同時比較兩組患者治療前后肺功能、血氣分析、胸部CT變化；參照圣·喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷對患者治療前后進(jìn)行生活質(zhì)量評分分析。試驗數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。 結(jié)論：中藥肺纖通在提高患者生活質(zhì)量，改善臨床癥狀以及減少副反應(yīng)發(fā)生等方面均有顯著的療效。今后應(yīng)延長觀察時間、加大臨床研究樣本進(jìn)行研究。 第三章肺纖通治療肺間質(zhì)纖維化的實驗研究目的：通過建立大鼠

10、肺間質(zhì)纖維化模型，對中藥肺纖通進(jìn)行拆方研究，探討治療肺間質(zhì)纖維化的中藥配伍，以期為臨床上防治肺間質(zhì)纖維化奠定良好的實驗基礎(chǔ)。 方法：健康雄性SD大鼠100只，體重120±10g。根據(jù)正交實驗設(shè)計，按照中醫(yī)組方原理，將軟堅化痰藥組(由旋復(fù)花，海浮石、鱉甲組成)、通絡(luò)活血藥組(由威靈仙、三棱、莪術(shù)組成)、益氣養(yǎng)陰藥組(由生黃芪，生地黃、甘草組成)分別看作三個因素，將100只大鼠隨機分為正常對照組、模型組、激素組、全方組、益氣組、活血

11、組、軟堅組、益氣+活血組、軟堅+益氣組、軟堅+活血組，共10組，每組10只。氣管內(nèi)注射博萊霉素(5mg/kg體重)，建立大鼠肺間質(zhì)纖維化模型，對照組大鼠在相同條件下氣管內(nèi)注射生理鹽水。術(shù)后21天開始灌胃給藥，連續(xù)給藥21天；正常對照組和模型組每日2ml蒸餾水灌胃，其余各組每日分別給予約2ml相應(yīng)濃度的藥物溶液。術(shù)后42天處死大鼠，腹主動脈取血，分別采用放免法測定血清IL-4、TNF-a的含量，酶聯(lián)免疫法檢測血清IFN-γ的含量。動脈取血

12、后迅速摘取肺臟，肉眼觀察肺組織外觀形態(tài)；選取大鼠左肺下葉同一部位，進(jìn)行病理切片，作HE染色和Masson染色以觀察形態(tài)學(xué)改變；免疫組化法檢測肺組織Ⅰ、Ⅲ膠原的表達(dá)。 結(jié)論：通過本實驗拆方研究，軟堅散結(jié)、通絡(luò)活血、益氣養(yǎng)陰中藥組成的肺纖通方藥可能存在升高血清中IFN-γ水平、降低IL-4水平，以調(diào)節(jié)Th1/Th2比例失衡的作用，減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的表達(dá)、從而抑制ECM過度表達(dá)，延緩纖維化的進(jìn)程。其中，以全方組療效最佳，其次是軟