酒石酸布托啡諾鼻噴作用相關(guān)腦區(qū)的功能磁共振初步研究.pdf

1、目的：通過(guò)功能磁共振成像(fMRI)的BOLD技術(shù)，研究鼻噴給藥途徑下中樞性鎮(zhèn)痛藥物對(duì)人腦功能狀態(tài)的影響，觀察激活的相關(guān)腦區(qū)，分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體的分布區(qū)域，探討鼻腔給藥途徑下藥理學(xué)功能磁共振(phfMRI)的應(yīng)用價(jià)值。 材料與方法：18例右利手無(wú)鼻腔疾患的健康志愿者參加實(shí)驗(yàn)前行為學(xué)實(shí)驗(yàn)和正式實(shí)驗(yàn)，其中9男9女，年齡21-23歲(平均22.5歲)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中所有被試保持安靜狀態(tài)至少半小時(shí)，并在鼻噴給藥的一小時(shí)內(nèi)記錄所有的主

2、觀感受和不適。正式的功能實(shí)驗(yàn)在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的兩周后進(jìn)行，選取鼻腔狀況良好的單次鼻孔鼻噴布托啡諾，每人每次一噴，一噴劑量為1mg，然后在隔天鼻噴相同劑量的生理鹽水進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)試劑：酒石酸布托啡諾鼻噴劑由上海恒瑞醫(yī)藥公司生產(chǎn)，其國(guó)藥準(zhǔn)字為H20046359。在瓶口處有定量噴霧裝置，確保每噴劑量為1mg。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用組塊設(shè)計(jì)，結(jié)合感覺(jué)刺激實(shí)驗(yàn)。手背痛刺激實(shí)驗(yàn)任務(wù)分為兩組：其中一組給予左手手背刺激，另外一組給予

3、右手手背刺激。每一組刺激任務(wù)對(duì)應(yīng)6個(gè)on區(qū)7個(gè)off區(qū)，On代表給予手背痛刺激區(qū)，持續(xù)30秒；offf弋表靜息期即停止手背痛刺激，持續(xù)30秒；一組刺激任務(wù)共進(jìn)行429秒，完成143次掃描(scan)，獲取143幀功能圖像，其中前5幀和后8幀圖像舍去。一次功能圖像掃描完成左右手背痛刺激，共獲得260幀功能圖像。 實(shí)驗(yàn)掃描：應(yīng)用美國(guó)GE Signa 1.5T echospeed MRI磁共振掃描儀掃描，首先行自旋回波(SE)序列矢狀

4、位定位像掃描，獲得T1WI圖像，用于解剖定位及除外鼻腔疾患。掃描參數(shù)為：TR．390 ms，TE11ms，層厚為7mm，層間距為1.5mm，層數(shù)為12，矩陣為256×160，視野為24cm，NEX為1，帶寬為10.42，掃描時(shí)間為54秒。實(shí)驗(yàn)階段采用單次激發(fā)梯度回波(EPI)序列，定位線與常規(guī)掃描一致，掃描參數(shù)為：TR為3000ms，TE為40ms，層厚3mm，間隔1mm，層數(shù)為30，視野為256mm，矩陣為64×64，NEX為143，

5、帶寬為62.5。每次實(shí)驗(yàn)任務(wù)進(jìn)行兩次EPI掃描，第一次EPI掃描從鼻噴藥后第17分鐘開(kāi)始掃描，第二次EPI掃描從鼻噴藥后第25分鐘丌始掃描，每一次EPI掃描時(shí)間為429秒，共計(jì)完成143次掃描(scan)。實(shí)驗(yàn)完畢后每位被試填寫(xiě)實(shí)驗(yàn)感受記錄。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后處理：采用Matlab6.5/Matlab5.3及SPM2等軟件工具對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理，獲得鼻噴給藥后的腦功能圖像。本實(shí)驗(yàn)采用t值>3.11，p值<0.01。 結(jié)果： 1

6、、以所有受試者出現(xiàn)頭暈的時(shí)間及輕重程度變化的時(shí)間為主要觀察指標(biāo)，總結(jié)不良反應(yīng)最重的時(shí)間段，即藥物發(fā)揮藥效的作用時(shí)間，集中在鼻噴藥后15-35分鐘；通過(guò)該行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定本實(shí)驗(yàn)功能磁共振掃描的時(shí)間段位于鼻噴藥后的15-35分鐘的區(qū)間內(nèi)。該結(jié)果同酒石酸布托啡諾的藥時(shí)曲線相接近。 2、本組實(shí)驗(yàn)藥物作用于受體分布的相關(guān)激活腦區(qū)主要位于： (1)皮層區(qū)：額葉(眶額回、額內(nèi)上回、額上回)、顳葉(腦島、顳中回、顳下回)、頂葉(楔前

7、回)、邊緣系統(tǒng)(扣帶前回、扣帶中回、海馬、海馬旁回)等。 (2)皮層下區(qū)：蒼白球； (3)小腦：小腦皮層6-9區(qū)、小腦腳、小腦蚓部。 3、 16例被試中11例表現(xiàn)為：在接近藥時(shí)曲線半高峰時(shí)間段引起激活的腦區(qū)比在藥物起效的較早時(shí)間段引起激活腦區(qū)的激活強(qiáng)度和數(shù)量相對(duì)較多(腦激活區(qū)的t>3.11，p值<0.01)。 結(jié)論； 1、試驗(yàn)前對(duì)實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行行為學(xué)觀察，對(duì)確定掃描時(shí)間及觀察藥物作用的時(shí)間曲線具有重要

8、意義，對(duì)于正確應(yīng)用phMRI技術(shù)有幫助。 2．通過(guò)phfMRI方法進(jìn)一步驗(yàn)證了人腦中樞系統(tǒng)內(nèi)阿片受體的主要分布區(qū)，其中皮層區(qū)集中在前額葉(眶額皮質(zhì)、額上回、額內(nèi)上回)、邊緣系統(tǒng)(扣帶回、海馬)、顳葉腦島區(qū)及額頂葉的島蓋部；皮層下區(qū)集中在蒼白球區(qū)：小腦集中在小腦皮層、小腦腳及小腦蚓部。 3．本研究通過(guò)不同時(shí)間段激活腦區(qū)的差異比較，證明鼻腔給藥途徑下應(yīng)用phfMRI技術(shù)有望成為探討藥物作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)的有效工具：同時(shí)經(jīng)鼻