Ki67與乳腺癌臨床病理特征及新輔助化療療效的相關(guān)性.pdf

1、背景和目的:
　　目前多項(xiàng)研究已證實(shí)乳腺癌新輔助化療(NCT)為局部晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。Ki67是近年來用于判斷腫瘤細(xì)胞增殖活性的常用標(biāo)記物，它的高表達(dá)為乳腺癌預(yù)后不良指標(biāo)。但Ki67能否作為預(yù)測(cè)新輔助化療療效的指標(biāo)仍沒有統(tǒng)一的結(jié)論。本文旨在分析乳腺癌患者不同Ki67表達(dá)水平與新輔助化療療效、年齡、乳腺腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2表達(dá)及預(yù)后的相關(guān)性，探討乳腺癌患者Ki67和臨床病

2、理特征在預(yù)測(cè)新輔助化療療效及預(yù)后評(píng)估中的意義。
　　研究方法:
　　回顧性分析2009年1月至2014年1月間我院收治的320例乳腺癌患者的臨床病歷資料，所有患者具有明確的病理診斷和分子標(biāo)記物結(jié)果(Ki67、ER、PR、HER-2)，按照AJCC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅱ-Ⅲ期，315例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，5例浸潤(rùn)性小葉癌，所有患者給予新輔助化療，4-6周期，中位周期數(shù)為4周期，280例患者行TA方案:表柔比星+紫杉醇，12例患

3、者行TP方案:紫杉醇+卡鉑，28例患者行TCH方案:紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗，根據(jù)臨床查體、乳腺鉬靶和核磁(或CT)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)化療療效，新輔助化療后1個(gè)月內(nèi)均接受乳腺癌手術(shù)治療，按照手術(shù)后病理結(jié)果判斷是否達(dá)到病理完全緩解(pCR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)或進(jìn)展(PD)，并由此療效評(píng)價(jià)結(jié)果再?zèng)Q定術(shù)后輔助化療方案。對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪（電話隨訪及院內(nèi)復(fù)查），隨訪時(shí)間截止至2014年5月或者是失訪、死亡日期。根據(jù)化療前乳腺腫物粗針穿

4、刺病理結(jié)果Ki67表達(dá)的指數(shù)，將Ki67表達(dá)指數(shù)≤14％定義為低表達(dá)，Ki67＞14％為高表達(dá)，然后分別將不同Ki67表達(dá)的患者與年齡，乳腺腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、ER、PR、HER-2、療效、DFS及OS等臨床參數(shù)用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，最后得出不同Ki67表達(dá)與各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性及預(yù)后差異。
　　結(jié)果:
　　1、Ki67表達(dá)與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，與HER-2和乳腺腫瘤大小呈正相關(guān)，P＜0.05，Ki67表

5、達(dá)與年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)無顯著相關(guān)性，P＞0.05。
　　2、新輔助化療前Ki67高表達(dá)組pCR率明顯優(yōu)于Ki67低表達(dá)組(18.0％∶8.6％，P=0.033)?；熀驥i67表達(dá)下降組pCR率明顯優(yōu)于未下降組(19.8％∶1.3％，P=0.000)。
　　3、依據(jù)敏感度與特異度之和最大化原則計(jì)算Ki67預(yù)測(cè)pCR的最佳臨界值為35％，ROC曲線下面積為0.673，P=0.0001。
　　4、用Kaplan

6、-Meier法進(jìn)行生存分析，新輔助化療前Ki67高表達(dá)組無病生存時(shí)間(DFS)和總生存時(shí)間(OS)均差于Ki67低表達(dá)組，兩者P=0.034。Ki67高表達(dá)組獲得pCR的患者預(yù)后與低表達(dá)組相似，而高表達(dá)組未獲得pCR患者預(yù)后遠(yuǎn)差于低表達(dá)組。而化療后Ki67表達(dá)下降或者上升的程度與預(yù)后無顯著相關(guān)性，P＞0.05。
　　5、Ki67在LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達(dá)型及三陰性型乳腺癌中增殖均數(shù)分別為7.48、3

7、6.11、21.31、42.56，三陰性型明顯高于其他三種亞型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.000。新輔助化療療效比較:LuminalA型＜LuminalB型＜三陰性型＜HER-2過表達(dá)型，pCR率分別為1.4％、15.3％、22.0％、31.1％，HER-2過表達(dá)型化療敏感性明顯高于其他三型。用乘積極限法(Kaplan-Meier)進(jìn)行生存分析，3年OS比較:LuminalA型(97.3％)＞LuminalB型(91.7％)＞三陰性型(

8、85.7％)＞HER-2過表達(dá)型(84.7％)，P=0.08。研究結(jié)果提示LuminalA型近期化療效果較差，但遠(yuǎn)期生存為最好。6、療效分析單因素結(jié)果，ER陰性組pCR率顯著高于ER陽(yáng)性組，26.9％∶7.4％，P=0.000。PR陰性組pCR率顯著高于PR陽(yáng)性組，22.7％∶10.9％，P=0.005。而HER-2陰性或過表達(dá)（或擴(kuò)增）與pCR之間無顯著差異，兩組比較為13.3％∶19.1％, P=0.174。
　　7、將320

9、例患者以年齡分組為青年組、中年組、老年組，三組Ki67增殖均數(shù)分別為33.48、27.63、23.74，結(jié)果顯示青年組患者增殖活性明顯高于其他兩組，P=0.048。
　　8、本研究對(duì)影響乳腺癌DFS的COX單因素分析中P＜0.2的7個(gè)因素納入多因素分析，得出1個(gè)獨(dú)立性預(yù)后因素:化療后Ki67變化趨勢(shì)（下降或上升），P=0.000。影響乳腺癌OS的COX單因素分析中P＜0.2的7個(gè)因素納入多因素分析，得出3個(gè)獨(dú)立性預(yù)后因素:化療前K

10、i67表達(dá)，P=0.048?；熀驥i67變化趨勢(shì)（下降或上升），P=0.000。乳腺腫瘤大小，P=0.009。
　　結(jié)論:
　　Ki67高表達(dá)患者對(duì)化療更敏感，獲得pCR比例更高，Ki67預(yù)測(cè)pCR的臨界值(cut-off)值是35％，Ki67高表達(dá)遠(yuǎn)期生存較低表達(dá)差。但ki67高表達(dá)組獲得pCR的患者預(yù)后與低表達(dá)相似。根據(jù)多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前Ki67表達(dá)水平、化療后Ki67變化趨勢(shì)及乳腺腫塊大小為影響O