新型化合物PMS-,777-抑制AchE和抗PAE雙重活性的研究.pdf

1、阿爾采末病(Alzheimer's disease,AD)是以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害為特征的多因素參與的神經(jīng)退行性疾病.膽堿能神經(jīng)進(jìn)行性變性和小膠質(zhì)細(xì)胞參與的免疫炎癥反應(yīng)是已知AD重要病理過(guò)程,乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)和血小板活化因子(Platelet activatingfactor,PAF)因此成為當(dāng)今治療AD和延緩AD進(jìn)展的最重要藥物靶標(biāo)之一,該課題組與國(guó)外合作率先通過(guò)分子設(shè)計(jì)并人工合成

2、了一系列新型化合物(PMS),以尋找具有抑制AchE和拮抗PAF雙重活性的新藥.該研究在大量初篩的基礎(chǔ)上選擇其中PMS<,777>進(jìn)行膽堿酯酶抑制選擇性和促智作用,以及抗PAF活性和受體動(dòng)力學(xué)的研究.采用改良的Ellman法檢測(cè)PMS<,777>對(duì)小鼠前腦皮質(zhì)AchE活性和血清BuchE活性的影響.結(jié)果顯示PMS<,777>濃度(0.3~1000μmol/L)依賴性降低AchE活性,其IC<,50>為5.62μmol/L,同時(shí)PMS<,

3、777>可濃度(0.3~100μmol/L)依賴性抑制血清BuchE的活性,IC<,50>為8.18 μmol/L,其BuchE/AchE IC<,50>比值為1.5,而經(jīng)典AchE抑制劑tacrine的BuchE/AchE IC<,50>比值為0.14,提示PMS<,777>對(duì)中樞AchE活性抑制具有較好選擇性.此外,PMS<,777>(2.5mg/kg,i.p.)能顯著地改善東莨菪堿引起的小鼠記憶缺失.通過(guò)體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)(Bor

4、n法)檢測(cè)PMS<,777>對(duì)PAF誘發(fā)兔血小板聚集效應(yīng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PMS<,777>可濃度(9~100μmol/L)依賴性抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集,而tacrine無(wú)此作用.通過(guò)[<'3>H]-PAF放射配體實(shí)驗(yàn)表明PMS<,777>與[<'3>H]-PAF結(jié)合呈競(jìng)爭(zhēng)抑制,IC<,50>為1.46×10<'-5>mol/L,提示PMS<,777>抗PAF活性主要通過(guò)拮抗PAF受體發(fā)揮作用.新型化合物PMS<,777>既能有選擇性