3-棕櫚酰莽草酸的非水相酶促合成.pdf

1、3-棕櫚酰莽草酸(3-PalmityloxyShikimicacid，3-PSA)是一種化學新單體(ChemicalNewEntity)，屬脂溶性莽草酸類衍生物。莽草酸(Shikimicacid，SA)是一種從中藥木蘭科植物八角茴香中提取的具有生理活性的天然產(chǎn)物，是抗HsN1型禽流感特效藥“達菲”的合成原料，同時它本身有抗血栓和減輕局灶性腦缺血損傷的作用。這種3-位選擇性酯化保護的SA在手性藥物合成中具有重要意義，抗H5N1型禽流感藥物

2、的作用靶點神經(jīng)酰胺酶，其天然底物唾液酸(2-脫氧-N-乙酰神經(jīng)氨酸)的構(gòu)型與3-位手性不變，4-和5-位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)了的轉(zhuǎn)氨化SA相吻合。以3-棕櫚酰莽草酸或其他脂肪酸?；Р菟釣楹铣芍虚g體，可以合成一系列“達菲”結(jié)構(gòu)類似物；在方法學上，選擇性保護莽草酸3位羥基的一步法合成為以莽草酸為中間體繼續(xù)合成其他藥物提供一種簡便方法。與SA相比，3-PSA在結(jié)構(gòu)上完好保持了SA所具有的三個手性中心，且選擇性的酯化保護了其中的3-位羥基，因而在體內(nèi)可能

3、具有與SA相類似的抗血栓和減輕局灶性腦缺血損傷等生理活性；單?；揎棔?-PSA的脂水分配特性與SA相比得到改善，脂溶性和血腦屏障的穿透能力得到增強。綜上所述，3-位選擇性保護的SA在手性藥物的合成與改善SA本身的生理活性兩個方面很重要。 本文首先借助液質(zhì)聯(lián)用建立莽草酸及其單?；a(chǎn)物的薄層分析法，包括展開系統(tǒng)及顯色方法的選擇。 在合成方面，首先對莽草酸脂溶性衍生物的酶法合成進行初步研究，證實Novozym435可以對莽

4、草酸的羥基選擇性的催化酰化，而對莽草酸的羧基無催化活性。相對化學催化劑濃硫酸，二氯亞砜，酶催化不會發(fā)生消旋，聚合等副反應。比較了兩種?；瘎宜狒鸵宜嵋蚁?，它們酰化活性過強，不利于酶催化體現(xiàn)其優(yōu)勢。 酶活研究表明酶催化莽草酸棕櫚?；瘯r可以得到單一的單?；?，而無酶催化時此反應不能進行。將合成產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化并作進一步結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)Novozym435可以選擇性的催化莽草酸的3位羥基。由于這種合成方法反應生成的水不能及時除去，

5、造成合成轉(zhuǎn)化率不高，增加分離純化的負擔。為解決除水問題，利用溶劑叔戊醇可以與水形成最低共沸混合物這一性質(zhì)，用減壓蒸餾和流加叔戊醇的方法，在反應過程中除水。新的合成方法在莽草酸與棕櫚酸比例為1:1.24時將莽草酸的轉(zhuǎn)化率提高至95％。根據(jù)反應后混合物的組成，設計了新的分離純化方法，避開了使用硅膠柱色譜這種限制分離量，污染又嚴重的分離方法，最終形成制備及分離純化可達10g級的工藝。 最后，將非水相酶促?；椒ǖ倪m用范圍的推廣，證實飽