藥流安顆粒防治藥物流產(chǎn)后陰道出血異常的作用及其作用機(jī)制研究.pdf

1、藥物流產(chǎn)從上世紀(jì)八十年代開始發(fā)現(xiàn)，至九十年初開始用于臨床以后，給早孕流產(chǎn)者終止妊娠帶來了很大的方便，以其痛苦小、使用方便與成功率高得到認(rèn)同。藥物流產(chǎn)除陰道出血異常外，其他不良反應(yīng)較輕。陰道出血異常給藥物流產(chǎn)順利進(jìn)行帶來了極大的障礙。藥流后出血時間過長和出血量過多，還可引起繼發(fā)性不孕、盆腔炎癥、輸卵管梗阻、宮腔粘連、貧血等并發(fā)癥。出血異常是藥流尚未解決的公認(rèn)的主要問題和缺點。為了了解藥流安顆料防治藥流后出血異常的作用，探索其作用機(jī)制，本研

2、究進(jìn)行了臨床療效研究、動物實驗研究與臨床實驗研究，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了作用機(jī)制探討。 第一部分臨床療效研究 目的：了解藥流安防治藥物流產(chǎn)后陰道出血異常的療效。方法：按照雙盲隨機(jī)原則，采用安慰劑對照，將425例符合要求的早孕藥流婦女分為藥流安組(藥流藥加藥流安)215例，對照組(藥流藥加安慰劑)207例進(jìn)行臨床療效觀察，同時進(jìn)行臨床安全性與不良反應(yīng)評估。結(jié)果：流產(chǎn)效果，藥流安組完全流產(chǎn)210例(96.33％)，不全流產(chǎn)6例(2

3、.75％)，失敗2例(0.92％)；對照組完全流產(chǎn)189例(91.30％)，不全流產(chǎn)14例(6.76％)，失敗4例(1.94％)，兩組有顯著性差異。②藥物流產(chǎn)后陰道出血時間，藥流安組9.01±3.69天，對照組17.79±10.34天，加用藥流安后陰道出血時間明顯短于未加用藥流安者。③藥物流產(chǎn)后陰道出血量，多于前3次月經(jīng)量病例，藥流安組24.76％，對照組62.47％。④藥物流產(chǎn)后月經(jīng)恢復(fù)情況，藥流安組月經(jīng)周期為29.64±2.99天，

4、經(jīng)期為6.66±2.33天，對照組周期為32.09±5.57天，經(jīng)期為8.98±5.56天，兩組比較均有顯著性差異，加用藥流安后月經(jīng)周期與經(jīng)期更接近正常。月經(jīng)量與前3次月經(jīng)量比，藥流安組相似者為73.8％，量多者為21.9％，量少者為4.8％，對照組相似者為55.6％，量多者為37.0％，量少者為7.4％，未加用藥流安者月經(jīng)量明顯多于加用藥流安者。痛經(jīng)與不適與前3次月經(jīng)比，藥流安組相似者57.1％，加重者11.0％，減輕者31.9％，對

5、照組相似者36.0％，加重者47.1％，減輕者16.9％，加用藥流安后對痛經(jīng)與經(jīng)期不適有明顯減輕作用。⑤安全性檢測，多項檢查治療前后對比，兩組均是安全可靠的，且加用藥流安組治療后紅細(xì)胞與血小板數(shù)量均增加。⑥從不良反應(yīng)監(jiān)測看，加用藥流安后下腹部疼痛(子宮收縮痛)多于未加用藥組(90.8％/65.2％)，這是藥流安促進(jìn)子宮收縮的作用結(jié)果，其他反應(yīng)與對照組相似。結(jié)論：藥流安具有良好的防治藥流后陰道出血異常的作用，其臨床療效可靠，使用安全，無明

6、顯不良反應(yīng)。 第二部分動物實驗研究 目的：探討藥流安防治藥物流產(chǎn)后陰道出血異常的藥理作用及其作用機(jī)制。方法：①藥流安對藥物致早孕大鼠子宮出血量的影響采用RU486+Miso致早孕大鼠流產(chǎn)，比較未加用藥物、加用藥流安與宮血寧后各組出血量；②藥流安對大鼠離體子宮作用采用離體大鼠子宮肌條對藥流安、縮宮素及正常對照組舒縮的作用，比較其舒縮頻率與幅度；③藥流安對急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)影響實驗采用大鼠皮下注射Adr與浸入冰水相結(jié)

7、合造成急性血瘀大鼠模型，比較應(yīng)用藥流安、復(fù)方丹參片、不用藥物與正常組的血流變學(xué)情況；④藥流安對外周血象影響實驗采用大鼠灌服蒸餾水、宮血寧、藥流安，比較各組用藥前后Hb、RBC、WBC、PLT、CT變化；⑤藥流安對PT、APTT影響采用健康大鼠灌服蒸餾水、宮血寧、藥流安，比較各組PT、APTT；⑥藥流安對小鼠子宮發(fā)育影響采用幼年小鼠蒸餾水、藥流安、己烯雌酚灌胃，以子宮和卵巢與體重之比來比較各組子宮與卵巢的發(fā)育；⑦藥流安鎮(zhèn)痛作用實驗采用熱刺

8、激小鼠之熱板法及冰乙酸所致扭體法，比較各組應(yīng)用蒸餾水、藥流安、消炎痛后的反應(yīng)；⑧藥流安抗炎作用實驗采用對二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹法，比較各組應(yīng)用蒸餾水、藥流安、消炎痛后的反應(yīng)；⑨藥流安免疫作用實驗采用對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬的影響法，比較各組應(yīng)用蒸餾水、藥流安、左旋咪唑后的反應(yīng)。結(jié)果：①藥流安明顯減輕藥物致早孕大鼠子宮出血量；②藥流安明顯增強大鼠離體子宮運動振幅；③藥流安明顯改善急性血瘀模型血流變學(xué)狀態(tài)；④藥流安能顯著增加PLT，明顯縮短

9、CT；⑤藥流安顯著縮短PT、APTT；⑥藥流安明顯增加子宮卵巢臟器比；⑦藥流安對小鼠熱刺激及冰乙酸引起的疼痛有明顯鎮(zhèn)痛作用；⑧藥流安明顯減輕二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹度；⑨藥流安明顯增強小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能。結(jié)論：藥流安促進(jìn)子宮收縮，改善血流變狀態(tài)，增加PLT，縮短縮短PT、APTT、CT，促進(jìn)子宮發(fā)育，同時還具有鎮(zhèn)痛、抗炎、增強免疫功能，從而減少藥流后陰道出血量。 第三部分臨床實驗研究 目的：探討藥流安防治藥物流產(chǎn)后

10、陰道出血異常的作用機(jī)制。方法：①藥流安對人絨毛與蛻膜PR-mRNA、ER-mRNA轉(zhuǎn)錄水平的影響研究采用對藥流加安慰劑、藥流加藥流安及人工流產(chǎn)絨毛與蛻膜PR-mRNA、ER-mRNA熒光定量PCR(FQPCR)檢測相應(yīng)mRNA水平；②藥流安對人絨毛與蛻膜PR、ER表達(dá)的影響研究采用免疫組化法，比較藥流、藥流加藥流安及人工流產(chǎn)絨毛與蛻膜PR、ER的表達(dá)水平；③藥流安對絨毛與蛻膜FAS、LN表達(dá)的影響研究采用免疫組化法，比較藥流、藥流加藥流

11、安及人工流產(chǎn)絨毛與蛻膜FAS、LN的表達(dá)水平；④藥流安對血生殖激素水平的影響研究檢測藥流、藥流加藥流安兩組d1服藥前、d4、d8與d15PRL、E2、P、T、β-hCG等的動態(tài)變化；⑤藥流安對PGE2、PGF2α水平影響研究檢測藥流、藥流加藥流安兩組d1天服藥前及d8血清PGE2、PGF2α水平；⑥藥流安對凝血功能影響研究檢測藥流、藥流加藥流安兩組d1服藥前及d8PT、APTT、TT。結(jié)果：①蛻膜組織中ER-mRNA轉(zhuǎn)錄水平，藥流加安慰

12、劑組水平最低，與另兩組比較有顯著性差異；PR-mRNA轉(zhuǎn)錄水平，藥流安組最低，與另兩組比有顯著性差異；絨毛組織中，ER-mRNA轉(zhuǎn)錄水平藥流加安慰劑組最低，與另兩組比較均有顯著性差異；PR-mRNA轉(zhuǎn)錄水平藥流安組最低，與另兩組比較有顯著性差異。②藥流安組蛻膜與絨毛ER均高于藥流加安慰劑組，PR則兩者相反。③藥流安組絨毛與蛻膜FAS、LN表達(dá)水平均高于另外兩組。④藥流安組PRL、P、T、β-hCG下降比藥流加安慰劑組快，而E2下降要慢。

13、⑤治療后藥流安組PGE2、PGF2α水平比治療前顯著增加，藥流加安慰劑則增加不明顯。⑥藥流安組治療后PT、APTT、TT比治療前短，PT與TT有顯著性差異。結(jié)論：藥流安提高藥流成功率，防治藥流后出血異常，其機(jī)制可能與影響ER-mRNA、PR-mRNA水平有關(guān)，藥流安可能在藥流藥物抑制絨毛與蛻膜組織ER-mRNA、PR-mRNA的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步促進(jìn)藥流藥物抑制PR-mRNA的轉(zhuǎn)錄，減緩藥流藥物抑制ER-mRNA的轉(zhuǎn)錄，使ER-mRNA、P

14、R-mRNA兩者之間轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生改變。藥流安降低蛻膜與絨毛PR表達(dá)，促進(jìn)ER表達(dá)，導(dǎo)致ER/PR水平改變。藥流安增加蛻膜與絨毛FAS與LN的表達(dá)，促進(jìn)藥流后PRL、P、T、β-hCG下降和促進(jìn)E2升高，增加PGF2α、PGE2水平，縮短PT、APTT、TT。 藥流安多環(huán)節(jié)、多功能作用，能增強機(jī)體免疫力，加強子宮收縮，改善凝血功能與血流變狀態(tài)，促進(jìn)殘留絨毛與蛻膜排出與吸收，促使激素水平恢復(fù)，加快子宮與子宮內(nèi)膜復(fù)舊與修復(fù)，達(dá)到減少陰