ATTM的體內(nèi)抗菌、毒理學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]姆體林（ATTM）是中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所獸用天然藥物創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的截短側(cè)耳素類衍生物。該化合物具有良好的體外抑菌效果，因此本文進(jìn)行了一系列試驗(yàn)，包括ATTM的體內(nèi)抗菌試驗(yàn)、ATTM的急性毒性、28天亞慢性毒性試驗(yàn)和肉雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，對(duì)ATTM進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　1.ATTM的合成
　　化合物ATTM的合成步驟為，第一步反應(yīng)先用T

2、sCl將截短側(cè)耳素的C-22羥基活化，在堿性條件下將產(chǎn)生的磺化截短側(cè)耳素再與KI反應(yīng)，形成中間體—14-O-（碘乙?；┠敷w林，與2-氨基-5-巰基-1,3,4,-噻二唑反應(yīng)形成ATTM。
　　2.ATTM的體內(nèi)抗菌研究
　　采用感染MRSE的動(dòng)物模型（即模擬臨床細(xì)菌感染疾?。┩ㄟ^(guò)記錄存活小鼠的數(shù)量來(lái)評(píng)價(jià)ATTM的體內(nèi)抗菌活性，延胡索酸泰妙菌素作為陽(yáng)性對(duì)照藥物。結(jié)果:ATTM和延胡索酸泰妙菌素的ED50分別為5.74和5.9

3、5 mg/kg b.w.。95％的可信限分別為3.75～8.78 mg/kg和3.59～9.87mg/kg。試驗(yàn)表明ATTM對(duì)全身感染MRSA的小鼠模型具有治療作用，且效果優(yōu)于延胡索酸泰妙菌素。
　　3.ATTM的急性毒性研究
　　急性毒性試驗(yàn)按改良寇氏法設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)分6組，在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)5個(gè)給藥劑量組以及灌服DMSO陰性對(duì)照組，給藥后連續(xù)觀察14天并做記錄，統(tǒng)計(jì)死亡動(dòng)物數(shù)，用改良寇氏法計(jì)算LD50。對(duì)死亡的小鼠及試驗(yàn)結(jié)

4、束處死的小鼠進(jìn)行解剖并觀察病理變化，推測(cè)可能的毒性靶器官。結(jié)果:LD50為2304.4mg/kg;LD50的95％的可信限為1861.4～2870.5 mg/kg。按照外源化合物急性毒性分級(jí)(Copplestcme J，1988)標(biāo)準(zhǔn)判定:ATTM為低毒化合物。
　　4.ATTM亞慢性毒性研究
　　100只健康的SD大鼠(140～160 g)，雌雄各半，隨機(jī)分成5組，分別為高、中、低給藥組，溶劑組和生理鹽水組，采用灌胃給藥方

5、法，連續(xù)喂養(yǎng)28天觀察ATTM對(duì)大鼠毒性反應(yīng)。體重、飼料消耗和血常規(guī)沒(méi)有顯著性差異。高劑量組的肝的臟器系數(shù)和血生化指標(biāo)中的ALP、CR和GLU與空白組具有顯著性差異，病理學(xué)檢查中顯示肝、腎和脾有病理變化，推斷ATTM對(duì)大鼠的毒性靶器官可能是肝臟、腎臟和脾臟。
　　5.ATTM在肉雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
　　本文建立了ATTM在肉雞血漿中HPLC分析方法，該方法具有靈敏、準(zhǔn)確、特異性高和可重復(fù)性優(yōu)點(diǎn)。本方法第一次成功的應(yīng)用于檢測(cè)肉