CTN986動物體內(nèi)代謝與藥物動力學(xué)研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、槲皮素-3-O-β-D-呋喃芹菜糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷,代號CTN986,是從無毒棉花籽中分離得到的具有抗抑郁活性的黃酮苷類化合物。該化合物對5HTzA受體有特異性結(jié)合,在小鼠強迫游泳實驗中表現(xiàn)出良好的抗抑郁活性,是一個潛在的抗抑郁藥(獲國家發(fā)明專利,專利號:ZL99120216.3;已申請美國發(fā)明專利)。由于測定方法等方面的限制,黃酮苷的體內(nèi)吸收問題多年來一直是爭論的焦點。CTN986

2、的高極性和強親水性,使得其在體內(nèi)代謝和藥物動力學(xué)過程研究對于現(xiàn)有的分析方法是一種挑戰(zhàn)。本論文目標是利用先進的分析手段,研究CTN986在動物體內(nèi)的代謝和藥物動力學(xué)過程,主要工作如下: 一、定量分析方法的建立 建立了測定動物血清、組織、膽汁、尿和糞樣品中CTN986及其次級苷蘆丁、陸地棉苷和苷元槲皮素的LC/MS/MS分析方法,并應(yīng)用本法對CTN986在動物體內(nèi)的代謝和藥物動力學(xué)進行了研究。 CTN986、蘆丁和陸

3、地棉苷的檢測:生物樣品經(jīng)固相萃取后,以甲醇一異丙醇一水一甲酸(20:10:70:0.1,v/v)為流動相,采用Zorbaxc8柱分離,電噴霧串聯(lián)四極桿質(zhì)譜檢測。在正離子條件下通過多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)方式進行掃描,分別選取待測物和內(nèi)標的母離子進行二級質(zhì)譜分析,所得碎片離子(CTN986:m/z743.4→303.1,蘆?。簃/z611.2→303.1,陸地棉苷:m/z465.2→303.3和CTN987(內(nèi)標):m/z727.3→287.

4、1)的色譜峰面積比用于定量分析。 槲皮素的檢測:槲皮素和CTN986極性相差較大,因此選擇了有機溶劑配比更高的流動相對槲皮素進行檢測;另外槲皮素在負離子條件下的靈敏度高于正離子,因此選擇在負離子條件下對其進行檢測。生物樣品經(jīng)固相萃取后,以乙腈一甲醇一異丙醇一水一甲酸(20:16:8:56:0.08,v/v)為流動相,Zorbaxc8柱分離,用于定量分析的離子反應(yīng)為m/z301→151(槲皮素)和m/z725→285(CTN987

5、,內(nèi)標)。 二、CTN986在小鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究 小鼠灌胃和靜脈注射給予CTN986后,在血清中檢測到CTN986,而未檢測到其次級苷和苷元,說明CTN986能夠以原形的形式被吸收入血。靜脈注射給予CTN986后藥物消除半衰期為0.26h,消除較快;灌胃給藥后tmax值為0.5h,ti/2值為1.06h,表明小鼠口服CTN986后吸收迅速,消除也較快;灌胃給藥后CTN986在小鼠體內(nèi)的生物利用度很低(1.91%)。

6、 灌胃給藥后,CTN986在小鼠各主要組織中均有分布,其中以胃壁、腸壁中的藥物濃度最高,各組織中藥物消除較快,給藥后3.5h幾乎完全消除,表明該藥物經(jīng)口服給藥后不易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積。 三、CTN986在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究 大鼠灌胃和靜脈注射給予CTN986后,在血清中檢測到CTN986,而未檢測到其次級苷和苷元。大鼠靜脈注射給藥后CTN986消除半衰期為0.23h,灌胃給藥后藥物消除半衰期為1.18h,藥物消

7、除較快;在大鼠體內(nèi)的生物利用度很低(1.33%)。研究結(jié)果顯示,CTN986在大鼠與小鼠體內(nèi)的吸收動力學(xué)特點相類似,即吸收和消除均較快,絕對生物利用度很低。 大鼠靜脈給予2.5mg/kgCTN986后48h,膽汁中CTN986累積排泄量為5.45±138μg,占給藥劑量0.95±O.34%;給藥后120h尿中CTN986累積排泄量為4.35±0.25μg,占給藥劑量1.08±O.08%;靜脈給藥后糞中未檢測到CTN986。

8、 大鼠灌胃給予90mg/kgCTN986后22h,膽汁中CTN986累積排泄量個體差異較大,為17.34±18.53μg,占給藥劑量0.¨9土0.139%;給藥后48h尿中CTN986累積排泄量很低,為0.21士0.07μg,占給藥劑量0.013±0.004%0;給藥后24h糞中CTN986累積排泄量個體差異也很大,為17.97±19.45μg,占給藥劑量O.114±O.123%。 上述結(jié)果表明CTN986靜脈給藥后主要經(jīng)尿和

9、膽汁排泄;口服給藥后主要經(jīng)膽汁和糞排泄,尿中累積排泄量很低。 四、CTN986在鼠體內(nèi)的代謝研究 脫糖代謝是糖苷類化合物常見的代謝途徑。本研究結(jié)果顯示,大鼠和小鼠靜脈注射或灌胃給予CTN986后,在血清、膽汁、尿和糞樣中均未檢測到其次級苷和苷元,沒有發(fā)現(xiàn)CTN986在大鼠和小鼠體內(nèi)的脫糖代謝情況。用β-葡萄糖苷酸水解酶和硫酸水解酶水解上述生物樣品后,仍然沒有檢測到其次級苷和苷元,CTN986的含量也未見提高,表明鼠體內(nèi)沒

10、有產(chǎn)生上述化合物的結(jié)合型代謝產(chǎn)物:葡萄糖苷酸結(jié)合物或硫酸結(jié)合物。而在大鼠和小鼠體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了CTN986的一個主要代謝產(chǎn)物,即甲基化代謝物M1。對生物樣品中M1進行半定量分析,發(fā)現(xiàn)其在組織樣品和排泄樣品中的含量均較高。 小鼠灌胃給予CTN986(80mg/kg劑量)后,M1在各主要組織中均有分布,其中以腸壁中M1的濃度最高;脾中M1濃度較高,腦和腎中M1濃度較低。與原形CTN986相比,M1在脾中的分布明顯高于CTN986,在小鼠

11、體內(nèi)的消除較CTN986緩慢。 大鼠靜脈給予2.5mg/kgCTN986后48h,膽汁中M1累積排泄量為97.95士27.10μg,占給藥劑量17.03土4.71%,約為原形CTN986累積排泄量的20倍;靜脈給藥后120h尿中M1累積排泄量為6.65±1.48μg,占給藥劑量1.65±0.39%,略高于原形藥物的累積排泄量;靜脈給藥后糞中未檢測到M1。上述結(jié)果表明靜脈給予CTN986后以代謝產(chǎn)物M1的形式從膽汁中排出是其主要的

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