微粉茶堿生產(chǎn)工藝的研究.pdf

1、茶堿(Theophylline)是治療呼吸道疾病的主要藥物之一，是黃嘌呤的衍生物，由于其具有舒張平滑肌、利尿及強(qiáng)心等藥理作用，臨床上主要用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及慢性阻塞性肺炎疾病(COPD)的治療。一般在醫(yī)藥化學(xué)工業(yè)中，茶堿被認(rèn)為是人工合成咖啡因的上游產(chǎn)品，以氰乙酸為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、還原等步驟合成制備。這種工藝生產(chǎn)的茶堿晶型較長很細(xì)，經(jīng)粉碎后粒度分布范圍較大，且長針狀的晶型因受不同粉碎設(shè)備的結(jié)構(gòu)性能和不同粉碎條件的限制均不能

2、被完全折斷或圓整，因此茶堿成品在粒度方面不能完全受控。 微粉茶堿是茶堿的一種特殊粒度產(chǎn)品，是外商急需的出口品種。它的制備目前主要是對(duì)原工藝生產(chǎn)出的茶堿合格成品進(jìn)行若干次細(xì)粉碎后獲得；一般要求不得有大于120μm以上的粒度存在且粒度分布希望越集中越好。而由粉碎法獲得的微粉茶堿往往粒度分布不集中，且大顆粒茶堿(≥120μm)也不斷存在，使得產(chǎn)品粒度不均一，微粉的合格率較低。同時(shí)因機(jī)械粉碎中諸如金屬屑、毛點(diǎn)、比容等物理指標(biāo)難于控制，所

3、以目前國內(nèi)有關(guān)生產(chǎn)茶堿的廠家都在積極尋找微粉茶堿新的生產(chǎn)工藝，旨在解決粒度問題。這一點(diǎn)正是本課題立題的主要原因之一。 機(jī)械粉碎法制備微粉茶堿存在的不足主要有：生產(chǎn)能力低，質(zhì)量不受控，包裝較困難，合格率較低，勞動(dòng)強(qiáng)度大等問題。受這些因素干擾使得國內(nèi)某廠家每生產(chǎn)單批微粉茶堿的成本是普通規(guī)格的2倍以上。而本課題在探索微粉茶堿生產(chǎn)工藝中，通過對(duì)目前粉體技術(shù)的系統(tǒng)調(diào)研，優(yōu)缺點(diǎn)比較，確定了結(jié)晶法是目前生產(chǎn)上投資少，收益快，辦得到的最佳生產(chǎn)工

4、藝。后期通過開展實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)考察PH值、加料順序、降溫方式、攪拌速度，結(jié)晶溫度等因素，找到了生產(chǎn)微粉茶堿的最佳生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量滿足客戶提出的粒度需求。 經(jīng)過工藝改進(jìn)后生產(chǎn)的微粉茶堿，經(jīng)IR、UR、HPLC檢測(cè)與歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)品的譜圖一致，質(zhì)量符合USP/BP/EP/CP要求，粒度分布集中：中位粒徑D(0.5)=10～20μm，100％通過120μm，98％以上通過100μm，無明顯的針狀結(jié)晶物。 本課題研究意義主要有

5、三方面：一是系統(tǒng)考察了茶堿的結(jié)晶工藝，找到了生產(chǎn)微粉茶堿的最佳方法，滿足了客戶需求。二是為企業(yè)降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品的合格率，贏得了社會(huì)效應(yīng)，取得了經(jīng)濟(jì)效益；三是此項(xiàng)結(jié)晶工藝成果可以被其他產(chǎn)品予以借鑒，實(shí)現(xiàn)成果推廣。 本課題創(chuàng)新之處是：首次系統(tǒng)研究茶堿的小結(jié)晶工藝。通過考察茶堿溶解度，超溶解度，介穩(wěn)區(qū)，確定了微粉茶堿最佳的小結(jié)晶工藝條件即初始濃度15％左右，保持95～100℃、PH=13～14粗過濾一次；調(diào)節(jié)PH=4～6，控

6、制溫度90～95℃雙氧水氧化一次；然后升溫至95～100℃、調(diào)PH=13～14全溶狀態(tài)下使用活性碳脫色一次等精制操作。合并精制濾液和洗液，一并進(jìn)入外部裝有真空熱交換器的結(jié)晶容器，強(qiáng)制對(duì)流傳熱在83～60℃介穩(wěn)區(qū)內(nèi)調(diào)節(jié)PH=6～7，誘導(dǎo)析晶，待晶核全部析出采用冰水降溫及氣提攪拌快速結(jié)晶，最后通過回溶避免硫酸鹽過量，30℃以下攪拌結(jié)晶4h準(zhǔn)備離心洗滌干燥后續(xù)操作。同時(shí)為了驗(yàn)證產(chǎn)品質(zhì)量，本課題還考察了機(jī)械法制備微粉的情況；最后通過比較確定了結(jié)