吡唑化合物Pyr3干預(yù)對(duì)壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠左心室肥厚的影響.pdf

1、背景和目的：長(zhǎng)期高血壓引起的左心室肥厚(left ventriclehypertrophy, LVH)最終將會(huì)進(jìn)展為心衰、心律失常、缺血甚至猝死等，阻止和逆轉(zhuǎn)LVH已經(jīng)成為近年來(lái)心血管疾病研究的最主要方向之一。從LVH的形成機(jī)制中尋找有效的藥理學(xué)作用靶點(diǎn)是近年的研究熱點(diǎn)。瞬時(shí)受體電位通道C亞族(transient receptor potential canonical，TRPC)是位于細(xì)胞膜上的非選擇性Ca2+通道，TRPC3是其重要

2、家族成員之一。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示TRPC通道特別是TRPC3通道通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大前Ca2+變化，激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin，CaN)/活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)信號(hào)通路信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)心臟肥大過(guò)程。本研究通過(guò)腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)(abdominal aortaconstriction，AAC)建立壓力負(fù)荷誘導(dǎo)左心室肥厚大鼠模型，運(yùn)用TRPC3的選擇性阻

3、滯劑Pyr3(Ethyl-1-(4-(2，3，3-trichloroacrylamide)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylate)進(jìn)行體內(nèi)干預(yù)，旨在探討pyr3的體內(nèi)干預(yù)對(duì)壓力負(fù)荷大鼠左心室肥厚程度及心臟TRPC3和CaN Aβ蛋白和mRNA表達(dá)的影響。
　　方法：采用AAC手術(shù)建立左心壓力負(fù)荷模型。30只200-240g雄性SD大鼠隨機(jī)分為五個(gè)組(n=6):假

4、手術(shù)對(duì)照組、手術(shù)對(duì)照組、假手術(shù)后全程給藥組、手術(shù)后后期給藥組，手術(shù)后全程給藥組。觀察各組術(shù)前及術(shù)后第2、4、6周末血壓變化。6周末，計(jì)算各組大鼠左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）、左室心肌細(xì)胞橫徑(left cventricular transdiameter，LVTDM)，逆轉(zhuǎn)錄多聚酶連反應(yīng)(Reversetranscription polymerase chain reaction，R

5、T-PCR)檢測(cè)TRPC3和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶Aβ(calcineurin Aβ，CaNAβ)的mRNA表達(dá)水平，免疫組織化學(xué)和蛋白免疫印跡檢測(cè)TRPC3和CaN Aβ的蛋白表達(dá)。
　　結(jié)果：手術(shù)對(duì)照組大鼠術(shù)后第2、4、6周末血壓顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(P＜0.05)，三個(gè)手術(shù)組之間、兩個(gè)假手術(shù)組之間各時(shí)期血壓均無(wú)顯著差異。與假手術(shù)對(duì)照組相比，手術(shù)對(duì)照組左室心肌肥厚相關(guān)指標(biāo)(LVMI和LVTDM)及TRPC3、CaN Aβ蛋白和mRNA

6、表達(dá)顯著增加;假手術(shù)后全程給藥組肥厚相關(guān)指標(biāo)無(wú)顯著變化，而TRPC3和CaN Aβ蛋白及mRNA的表達(dá)量顯著增加(P＜0.05)。與手術(shù)對(duì)照組比較，手術(shù)后全程給藥組肥厚相關(guān)指標(biāo)、TRPC3及CaNAβ蛋白和mRNA表達(dá)均明顯降低(P＜0.05);手術(shù)后后期給藥組肥厚相關(guān)指標(biāo)和CaN Aβ蛋白和mRNA的表達(dá)下降(P＜0.05)，而TRPC3的蛋白和mRNA表達(dá)未見(jiàn)顯著降低。
　　結(jié)論：pyr3體內(nèi)干預(yù)能夠一定程度上阻止壓力負(fù)荷導(dǎo)致