生脈膠囊對(duì)壓力超負(fù)荷慢性心衰大鼠心室重構(gòu)的影響

1、<p>　　生脈膠囊對(duì)壓力超負(fù)荷慢性心衰大鼠心室重構(gòu)的影響</p><p>　　作者：鄧元江， 梁偉雄， 張衛(wèi)， 鄭亞莉， 程淑意， 陳云波， 劉衛(wèi)英 </p><p>　　【摘要】 【目的】觀察生脈膠囊對(duì)壓力超負(fù)荷慢性心力衰竭（ＣＨＦ）大鼠心室重構(gòu)的影響?！痉椒ā浚樱拇笫螅罚抵?，采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制大鼠慢性心力衰竭模型，設(shè)立假手術(shù)組、心衰模型組、生脈膠囊組、卡托普利組、生

2、脈膠囊加卡托普利組，分組治療７周時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，以左室舒張末期內(nèi)徑（dLVD）、室間隔舒張末期厚度（dIVST）、舒張末期容積（VED）、射血分?jǐn)?shù)（pEF）、左室短軸縮短率（pFS）為指標(biāo)，并計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（Im,LV）?！窘Y(jié)果】模型組Im,LV、dLVD、dIVST、VED值均高于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜０.０１），生脈膠囊、卡托普利、生脈膠囊加卡托普利均能使其降低（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜０.０１）,且作用相同；模型組pEF、

3、pFS均低于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０１）,生脈膠囊、生脈膠囊加卡托普利均能提高pEF值（Ｐ＜０.０１），且生脈膠囊加卡托普利的作用優(yōu)于卡托普利（Ｐ＜０.０５）；生脈膠囊、生脈膠囊加卡托普利均能提高pFS值（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜０.０１）?！窘Y(jié)論】生脈膠囊可改善慢性心力衰竭大鼠的心臟射血功能和心臟結(jié)構(gòu)，具有抗心室重構(gòu)的作用。 </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 生脈膠囊／藥理學(xué)； 心力衰竭，慢性／中藥療法； 心室重構(gòu)；

4、 超聲心動(dòng)圖； 疾病模型，動(dòng)物； 大鼠 </p><p>　　慢性心力衰竭（chronic heart failure,ＣＨＦ）是由于心室功能失常及病理重構(gòu)而導(dǎo)致的漸進(jìn)性綜合征，是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)［１］。生脈膠囊是治療慢性心衰的有效中藥制劑，其作用機(jī)制尚不明確，本實(shí)驗(yàn)采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制大鼠慢性心力衰竭模型，并觀察了生脈膠囊對(duì)壓力超負(fù)荷慢性心衰大鼠心室重構(gòu)的

5、影響，現(xiàn)報(bào)道如下。 </p><p><b>　　1 材料與方法 </b></p><p>　　1.1 動(dòng)物與分組 </p><p>　　雌性ＳＤ大鼠７５只，體質(zhì)量為１９０～２１０g，ＳＰＦ級(jí)，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：ＳＹＸＫ（粵）２００３-０００１。將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、心衰模型組、生脈膠囊組、卡托普利組、生脈膠囊加

6、卡托普組（簡(jiǎn)稱生脈加卡托組），每組１５只。因大鼠在造模后部分死亡，又補(bǔ)做１８只，共用大鼠９３只。大鼠的飼養(yǎng)、造模、治療均在廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心ＳＰＦ級(jí)實(shí)驗(yàn)室完成。 </p><p>　　1.2 主要儀器 </p><p>　　ＡＥＧ-１２０型電子天平（日本島津公司）；PHILIPS5500彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)）。 </p><p>　　1.3 藥物與

7、試劑 </p><p>　　生脈膠囊（正大青春寶藥業(yè)有限公司提供，0.３g／粒，由人參、麥冬、五味子組成，批號(hào)：０５０３００３）；卡托普利片（汕頭金石制藥總廠，２５mg/片，批號(hào)：０５０９０１）；注射用青霉素鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號(hào)：Ｃ０５０５１２１２）；烏拉坦（上海曹楊第二中學(xué)化工廠，批號(hào)：０５０４０３）；水合氯醛（上海青析化工科技有限公司，批號(hào)：２００５０１１７）。 </p><p>

8、;　　1.4 造模方法 </p><p>　　采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制慢性心力衰竭大鼠模型［２-３］。大鼠以１００g/L烏拉坦（１０mL/kg）麻醉后，仰臥固定，上腹部正中剪毛，絡(luò)合碘消毒手術(shù)野，鋪無(wú)菌孔巾，從劍突至臍正中作一皮膚切口，鈍性分離肌肉，打開(kāi)腹腔，將胃、腸輕輕牽拉在腹腔外，于雙側(cè)腎動(dòng)脈上方鈍性分離腹主動(dòng)脈，然后在腹主動(dòng)脈下穿一根４號(hào)醫(yī)用絲線，將一個(gè)去掉針尖的直徑為０.８０mm的８號(hào)注射針頭緊貼腹主動(dòng)脈

9、平行放置，將針頭與腹主動(dòng)脈一起結(jié)扎緊后，輕輕抽出針頭，使該處腹主動(dòng)脈橫切面積縮窄為原來(lái)的４０％～５０％左右，將胃腸等臟器回納于腹腔內(nèi)，縫合腹壁。術(shù)后腹腔注射青霉素鈉（１×104U/只），每天１次，共５d，預(yù)防感染，常規(guī)飼養(yǎng)，造模時(shí)間為７周。假手術(shù)組只是在雙側(cè)腎動(dòng)脈上方的腹主動(dòng)脈下穿線，然后打一較大的松結(jié)而不縮窄腹主動(dòng)脈，其他同模型組。 </p><p>　　1.5 給藥方法 </p>&

10、lt;p>　　生脈膠囊組將生脈膠囊用蒸餾水配成混懸液，按成人２.７g/d的劑量根據(jù)賀氏［４］劑量—體表面積換算成大鼠劑量的２倍灌胃。假手術(shù)組和心衰模型組均以等容積蒸餾水灌胃?？ㄍ衅绽M將卡托普利片用蒸餾水配成混懸液，按成人１５０mg/d的劑量根據(jù)體表面積換算成大鼠劑量的２倍灌胃。生脈膠囊加卡托普利組按大鼠體表面積換算劑量的２倍以生脈膠囊和卡托普利片混懸液灌胃。各組均于造模后第５０天開(kāi)始給藥，每天上午灌胃１次，連續(xù)７周。 </

11、p><p>　　1.6 大鼠超聲心動(dòng)圖檢查 </p><p>　　治療７周時(shí)進(jìn)行大鼠超聲心動(dòng)圖檢查。以１００g/L水合氯醛按４mL/kg腹腔注射進(jìn)行麻醉后，固定于鼠板上，剃凈胸毛，采用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為８MHz，鼠板左側(cè)傾斜３０℃，將探頭置于胸骨左側(cè)，選取標(biāo)準(zhǔn)左室乳頭肌短軸切面和長(zhǎng)軸切面結(jié)合Ｍ型和多普勒超聲進(jìn)行檢查，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end

12、-diastolic dimension,dLVD）、室間隔舒張末期厚度（interventricular septum end-diastolic thickness,dIVST），計(jì)算舒張末期容積（end-diastolic volume,VED）、射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction,pEF）、左室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening,pFS），均取連續(xù)３個(gè)心動(dòng)周期的平均值，

13、超聲檢查采用雙盲法由專人負(fù)責(zé)完成［5-6］，以評(píng)價(jià)大鼠心臟的結(jié)構(gòu)和功能。 </p><p>　　1.7 左室質(zhì)量指數(shù)的計(jì)算［７］ </p><p>　　治療７周后，經(jīng)心臟超聲檢查后，以１００g/L水合氯醛麻醉后固定，開(kāi)胸，摘取心臟，以冰冷的生理鹽水沖洗去血液，小心剪去連接心臟的血管，用濾紙吸干水，迅速以電子天平稱全心質(zhì)量；沿房室交界處剪去心房，沿兩心室間交界處剪去右心室后稱質(zhì)量，即為左心

14、室質(zhì)量（mLV，包括室間隔）。左室質(zhì)量指數(shù)Im,LV=mLV/mbody。 </p><p>　　1.８ 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 </p><p>　　采用統(tǒng)計(jì)分析軟件ＳＰＳＳ?。保?５ for Windows 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，多組均數(shù)比較用方差分析法。經(jīng)方差分析，組間總體差異有顯著性意義，滿足正態(tài)性和方差齊性時(shí)，兩兩比較用ＬＳＤ法；方差不齊時(shí)，選用DunnettsＴ３法。 </p>

15、<p><b>　　2 結(jié)果 </b></p><p>　　2.1 各組大鼠的死亡情況 </p><p>　　共有７８只大鼠采用了腹主動(dòng)脈縮窄法造模，手術(shù)造模后３～４d死亡數(shù)較多，１周內(nèi)死亡２１只，死亡率為２６.９2％；造模７周時(shí)的死亡率為３２.０５％；實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)（治療７周）造模大鼠的總死亡率為４７.４４％。大鼠的死亡是因造模后心衰所致，１周內(nèi)死亡的是

16、急性心衰所致；心衰后期大鼠氣急而喘，體質(zhì)量銳減。治療期間生脈膠囊組死亡２只，卡托普利組死亡３只，生脈加卡托組死亡４只。 </p><p>　　2.2 生脈膠囊對(duì)心衰大鼠左室質(zhì)量指數(shù)的影響 </p><p>　　從表１可知，模型組大鼠的左心室質(zhì)量（mLV）和左室質(zhì)量指數(shù)（Im,LV）均高于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０１），生脈膠囊組、卡托普利組、生脈加卡托組2項(xiàng)指標(biāo)均低于模型組（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜

17、０.０１），但３個(gè)治療組間比較差異均無(wú)顯著性意義（Ｐ＞０.０５）。提示造模后大鼠左心室肥厚，質(zhì)量增加，而生脈膠囊、卡托普利、生脈加卡托普利均能有效減輕左心室的肥厚，具有減輕心室重構(gòu)的作用。 </p><p>　　2.３ 生脈膠囊對(duì)心衰大鼠左室舒張末期內(nèi)徑、舒張末期室間隔厚度、左室舒張末期容積的影響 </p><p>　　由表２可知，模型組的dLVD、dIVST、VED均大于假手術(shù)組（Ｐ＜

18、０.０５或Ｐ＜０.０１），生脈膠囊組、卡托普利組、生脈加卡托組的３項(xiàng)指標(biāo)均小于模型組（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜０.０１），而３組間各指標(biāo)的兩兩比較差異均無(wú)顯著性意義（Ｐ＞０.０５）。表明生脈膠囊能減輕壓力負(fù)荷增大所致慢性心衰大鼠左心室的肥厚、減少心衰大鼠舒張末期容積，有抗心室重構(gòu)的作用。 </p><p>　　2.４ 生脈膠囊對(duì)心衰大鼠射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率的影響 </p><p>　　由表

19、３可知，模型組pEF值顯著低于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０１），生脈膠囊組、生脈加卡托組pEF值均高于模型組（Ｐ＜０.０１）；生脈加卡托組則高于卡托普利組（Ｐ＜０.０５）。模型組pFS顯著低于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０１），生脈膠囊組、生脈加卡托組pEF值均高于模型組（Ｐ＜０.０５或Ｐ＜０.０１）；卡托普利組也有高于模型組的趨勢(shì)（Ｐ＞０.０５）。以上結(jié)果提示生脈膠囊可提高慢性心衰大鼠左室射血分?jǐn)?shù)及左室短軸縮短率，增強(qiáng)左室射血功能。 </p>

20、;<p>　　表1 各組大鼠左室質(zhì)量指數(shù)變化比較（略） </p><p>　　Table 1 Comparison of left ventricular mass index in various groups </p><p>　?、伲校迹?０１，與假手術(shù)組比較；②Ｐ＜０.０５，③Ｐ＜０.０１，與心衰模型組比較 </p><p>　　表2 各

21、組大鼠超聲心動(dòng)圖指標(biāo)變化比較（略） </p><p>　　Table 2 Comparison of echocardiographic parameters in various groups </p><p>　?、伲校迹?０５，②Ｐ＜０.０１，與假手術(shù)組比較；③Ｐ＜０.０５，④Ｐ＜０.０１，與心衰模型組比較 </p><p>　　表3 各組大鼠射血分?jǐn)?shù)、左

22、室短軸縮短率的變化比較（略） </p><p>　　Table 3 Comparison of EF and FS in various groups </p><p>　　①Ｐ＜０.０１，與假手術(shù)組比較；②Ｐ＜０.０５，③Ｐ＜０.０１，與心衰模型組比較；④Ｐ＜０.０５，與卡托普利組比較 </p><p><b>　　3 討論 </b>&l

23、t;/p><p>　　生脈散是中醫(yī)傳統(tǒng)名方，又稱生脈飲，由人參、麥冬及五味子組成。生脈膠囊是生脈散的新劑型，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功能，用于氣陰兩虧之心悸氣短、脈微自汗，是臨床常用治療心力衰竭的中藥制劑。 </p><p>　　心室具有隨著心臟血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷的長(zhǎng)期變化而改變其大小和結(jié)構(gòu)的能力。不管外部形態(tài)還是內(nèi)部結(jié)構(gòu)，心室腔的質(zhì)量和容量與所需的外在做功保持密切的關(guān)系。在長(zhǎng)期壓力和容量負(fù)荷過(guò)重

24、的病理狀態(tài)下，心腔的重構(gòu)與施加于它的血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷有關(guān)。心臟質(zhì)量的增加歸因于纖維增生，這些附屬收縮組織的重組方式導(dǎo)致離心性心室生長(zhǎng)或向心性的生長(zhǎng)方式。20世紀(jì)90年代中期以后，已認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)［8］。心室重構(gòu)是在原發(fā)性心臟損害、心臟負(fù)荷過(guò)重的基礎(chǔ)上，由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能、表型的變化，臨床表現(xiàn)為心臟大小、形狀和功能變化［9］。 </p><p>　　心力衰竭是

25、心肌病變和心室重構(gòu)不斷進(jìn)展的過(guò)程，為多種原因所致心肌損害，可引起心肌質(zhì)和量的變化，心室腔擴(kuò)大，心腔幾何形狀改變，心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡及不斷衰竭的泵功能。心室重構(gòu)是心衰形成和進(jìn)展的重要原因，是心衰患者發(fā)病率及病死率的決定因素，造成心肌收縮力的降低和心肌僵硬度的增加?；谶@種理論，心衰治療的重點(diǎn)就是減輕并逆轉(zhuǎn)心室的重構(gòu)。近20年來(lái)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）已經(jīng)被證實(shí)可以降低左室收縮功能障礙心衰患者的發(fā)病率和死亡率，實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)

26、據(jù)都支持ACEI能有效限制心室重構(gòu)，特別對(duì)于心肌梗死后的心衰患者［10］。 </p><p>　　本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，心衰模型組大鼠的左心室質(zhì)量（mLV）及左室質(zhì)量指數(shù)（Im,LV）均高于假手術(shù)組（Ｐ＜０.０１），提示大鼠在壓力超負(fù)荷的作用下心肌發(fā)生了適應(yīng)性的變化，產(chǎn)生肥厚，導(dǎo)致mLV增加和Im,LV的增高；生脈膠囊能明顯降低Im,LV，減輕心肌組織的肥厚和心室的重構(gòu)，其作用與卡托普利相當(dāng)。 </p>

27、<p>　　超聲多普勒檢查可以全面無(wú)創(chuàng)地定量估測(cè)或定性分析心臟功能，根據(jù)流量指標(biāo)每搏量 （SV）和心輸出量（CO）、泵功能指標(biāo)射血分?jǐn)?shù)（pEF）和左室短軸縮短率（pEF）檢驗(yàn)左心室收縮功能，根據(jù)速度指標(biāo)E／A比值有效評(píng)價(jià)左心室舒張功能［11］。慢性心功能不全導(dǎo)致心臟收縮、舒張功能障礙，心臟收縮功能不全以pEF、pFS、SV、CO降低為特征，心臟舒張功能不全以E／ A比值下降，心室充盈障礙為特征［12］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，心衰模型

28、組pEF、pFS值均低于假手術(shù)組，心臟射血功能降低，而生脈膠囊、生脈膠囊加卡托普利治療后均能提高pEF與pFS值，并提示生脈膠囊加卡托普利提高pEF值的作用要優(yōu)于單用卡托普利，由此可知生脈膠囊可提高慢性心衰大鼠左室射血分?jǐn)?shù)及左室短軸縮短率，增強(qiáng)左室射血功能。 </p><p>　　大鼠超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果提示，心衰模型組舒張末期左室內(nèi)徑、室間隔厚度及左室舒張末期容積均增加，表明心衰模型組大鼠心肌肥厚、且左心室腔擴(kuò)大

29、，發(fā)生了形狀和容積的改變，產(chǎn)生了明顯的心室重構(gòu)現(xiàn)象。而生脈膠囊可以縮小dLVD 與VED， 減少dIVST ，具有明顯的抗左心室重構(gòu)的作用，其作用與公認(rèn)的抗心室重構(gòu)藥卡托普利［13-14］相仿。 </p><p>　　沈亞梅等［15］用二維及多普勒超聲技術(shù)探討了生脈膠囊對(duì)充血性心力衰竭患者左室重構(gòu)及心功能的影響，結(jié)果表明常規(guī)西藥對(duì)照組VED及左室收縮末期容積（VES）僅在治療后6個(gè)月時(shí)較治療前縮小，生脈膠囊治療組

30、VED和VES治療后3個(gè)月較治療前及治療后6個(gè)月較治療后3個(gè)月均明顯減小，且與對(duì)照組比較有顯著性意義。兩組收縮和舒張功能指標(biāo)治療后各有不同程度的改善，但以生脈膠囊組為甚,認(rèn)為生脈膠囊可抑制充血性心力衰竭患者的左室重構(gòu)，改善左室收縮和舒張功能，與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相符。 </p><p>　　近年來(lái)的研究表明，有些中藥具有一定的抗心室重構(gòu)的作用。馬路等［16］的研究表明，參芪扶心口服液能改善心梗后心衰大鼠左室舒縮功能，

31、有一定的抑制左室重塑作用。蔡輝等［17］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明補(bǔ)腎為主的中藥復(fù)方鹿角方具有逆轉(zhuǎn)充血性心力衰竭心肌纖維化的作用及逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的作用。心肌康（黃芪、丹參、瓜蔞、法半夏、牛膝）可逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚，減小室間隔厚度（dIVST）和左室后壁厚度（dPWT）［18］。燈盞細(xì)辛也可逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠的左心室肥厚，明顯降低左心室質(zhì)量/體質(zhì)量（mLV/mB）,改善心肌細(xì)胞肥大、變性等鏡下結(jié)構(gòu)，且作用優(yōu)于依那普利和福辛普利［19］。 </p&g

32、t;<p>　　生脈類制劑輔助治療慢性心力衰竭的臨床報(bào)道較多，主要為有關(guān)臨床療效、心功能、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)等方面，尚少見(jiàn)到其抗慢性心衰心室重構(gòu)作用研究的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了生脈膠囊對(duì)慢性心力衰竭大鼠有減輕心室重構(gòu)的作用，有益于推動(dòng)生脈膠囊更好地應(yīng)用于慢性心衰的治療，改善其臨床癥狀和阻止心衰的發(fā)展。 </p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】 </b></p>

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40、lt;/p><p>　?。?6］馬路，劉劍剛，陳可冀，等．參芪扶心口服液對(duì)心肌梗死后左心衰大鼠血漿利鉀尿肽與心臟重塑的影響 ［J］．中國(guó)藥學(xué)雜志，2005，40（21）：1629． </p><p>　?。?7］蔡輝，胡婉英，王艷君，等.鹿角方逆轉(zhuǎn)壓力負(fù)荷增加大鼠左心室重構(gòu)的作用［J］.中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10（3）：177. </p><p>　?。?8］潘毅，鄧