Cereblon基因表達(dá)水平與來那度胺治療POEMS綜合征療效的相關(guān)性研究.pdf

1、背景及目的:
　　POEMS綜合征是一種高致殘性的克隆性漿細(xì)胞病，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來，來那度胺在治療POEMS綜合征方面取得了較好的療效，但個體間差異較大，一部分患者可以獲得完全緩解，而另一部分患者則無效。既往針對多發(fā)性骨髓瘤的研究已經(jīng)證實cereblon(CRBN)是來那度胺作用的直接靶點分子，cereblon基因高表達(dá)的患者往往具有更好的藥物敏感性及療效。同時研究還發(fā)現(xiàn)cereblon下游靶基因IKZF1和IKZF3在來那度

2、胺抗骨髓瘤方面也起到了重要作用。但在對不伴5q-的骨髓增生異常綜合征患者的研究中并未發(fā)現(xiàn)cereblon基因表達(dá)水平與來那度胺療效的相關(guān)性，提示來那度胺在不同疾病的治療中可能存在不同的作用機制。目前尚無關(guān)于cereblon基因表達(dá)水平與來那度胺治療POEMS綜合征療效相關(guān)性的研究。因此，本研究擬通過比較來那度胺治療有效組和無效組POEMS綜合征患者的骨髓漿細(xì)胞中基線cereblon、IKZF1、IKZF3基因的mRNA及蛋白表達(dá)水平的差

3、異，揭示出上述基因及蛋白與來那度胺治療POEMS綜合征療效的相關(guān)性。
　　方法:
　　通過對入組臨床試驗（一項單中心、開放性Ⅱ期臨床試驗:評價來那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療初治POEMS綜合征患者的有效性和安全性）的初治POEMS綜合征患者進行基線數(shù)據(jù)采集和隨訪，評價來那度胺治療POEMS綜合征的有效性、安全性及預(yù)后分析。
　　收集北京協(xié)和醫(yī)院自2014年3月至2015年4月期間確診為POEMS綜合征的患者骨髓液和骨髓活

4、檢組織，CD138免疫磁珠分選得到純化的CD138+漿細(xì)胞，采用real-time PCR的方法檢測所有患者CD138+漿細(xì)胞中cereblon，IKZF1，IKZF3基因的mRNA表達(dá)水平;采用連續(xù)切片免疫組化法檢測骨髓活檢組織的漿細(xì)胞中上述基因蛋白產(chǎn)物的水平。通過比較來那度胺治療有效組與無效組之間上述基因及蛋白表達(dá)的差異來探索上述基因及蛋白與來那度胺治療療效的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　臨床試驗共入組41例初治POEMS綜

5、合征患者，中位總體神經(jīng)功能限制評分(ONLS)為4分（1-10分），所有患者均接受來那度胺聯(lián)合地塞米松方案的治療。在中位隨訪時間10個月（2-14個月）后，血液學(xué)、神經(jīng)癥狀、血清VEGF水平、和臨床水負(fù)荷的總有效率分別達(dá)70％、90.2％、77.5％、和100％。治療期間無1例藥物相關(guān)死亡，僅1例患者出現(xiàn)3級皮疹。2例(4.9％)患者在治療期間因疾病進展而死亡，另1例(2.5％)因疾病進展轉(zhuǎn)行自體干細(xì)胞移植。1年疾病無進展生存(PFS)

6、和疾病總生存(OS)分別為92.7％和95.1％。治療有效組和無效組POEMS綜合征患者其1年P(guān)FS分別為100％和62.5％(p=0.0006);1年OS分別為100％和73％(p=0.0055)。
　　我們通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，治療有效的POEMS綜合征患者骨髓漿細(xì)胞中的基線cereblon基因的平均mRNA表達(dá)水平為2.51％，無效組為0.44％(p=0.005)。兩組IKZF1基因的表達(dá)分別為1.51％和0.18％(p=0

7、.002); IKZF3基因的平均表達(dá)水平為2.07％和0.51％(p=0.076)。在蛋白層面上，我們僅發(fā)現(xiàn)cereblon蛋白產(chǎn)物(CRBN)與來那度胺療效相關(guān)(p=0.029）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)IKZF1基因的mRNA表達(dá)水平與疾病預(yù)后密切相關(guān)，IKZF1低表達(dá)的患者具有更短的PFS(p=0.02)，臨床預(yù)后較差，但其對OS并無影響。
　　結(jié)論:
　　來那度胺對初治POEMS綜合征具有很好的療效，但是存在較大的個體差異