給藥途徑及劑型因素對(duì)兩種晶型利福平藥動(dòng)學(xué)的影響.pdf

1、不同晶型的同一藥物口服后有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的生物利用度和臨床療效,然而,以往進(jìn)行的有關(guān)多晶型藥物口服后生物利用度的研究?jī)H涉及藥物的混懸劑或干粉劑,而改用其它途徑給藥并采用混懸劑之外的劑型給藥時(shí),不同晶型間以混懸劑口服給藥時(shí)存在的生物利用度差異是否依然存在尚未有報(bào)道。為此,本研究以Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同晶型的利福平為模型藥物,探索其混懸劑和膠囊劑的劑型因素,以及口服和直腸給藥的用藥途徑因素對(duì)不同晶型利福平生物利用度的影響。
　　首先,采用重

2、結(jié)晶技術(shù)用不同的溶劑系統(tǒng)分別制備了Ⅰ型和Ⅱ型的利福平原料藥,并對(duì)多晶型進(jìn)行鑒別。X射線(xiàn)衍射實(shí)驗(yàn)表明:利福平Ⅰ型晶體的特征衍射峰為13.62°和14.38°,Ⅱ型晶體的特征峰為9.90°和11.04°。差示掃描量熱實(shí)驗(yàn)表明:利福平Ⅰ型晶體在253~265℃處有一尖銳的放熱峰,然后直接分解;利福平Ⅱ型晶體在183~200℃附近有一吸熱小峰,然后重結(jié)晶成I型晶體,最終在247~266℃分解。藥物粉末的掃描電鏡結(jié)果表明:利福平Ⅰ型晶體為棒、塊狀

3、混合物;Ⅱ型利福平為完整的棒狀晶體。
　　在建立了血漿中利福平的HPLC法定量檢測(cè)的基礎(chǔ)上,分別用自制的利福平混懸劑和膠囊劑,采用經(jīng)口服和直腸給藥的方式研究了兩種晶型利福平的藥代動(dòng)力學(xué),結(jié)果表明:(1)Ⅰ型混懸劑口服后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為3.150h、10.43μg/mL和52.47h*mg/mL,Ⅰ型混懸劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.175h、11.65μg/mL和67

4、.25h*mg/mL;(2)Ⅰ型膠囊劑口服后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為1.925h、10.30μg/mL和46.20h*mg/mL,Ⅰ型膠囊劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為3.925h、9.150μg/mL和53.91h*mg/mL;(3)Ⅱ型混懸劑口服后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為2.975h、13.68μg/mL和82.60h*mg/mL,Ⅱ型混懸劑直腸給藥后

5、的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.025h、8.950μg/mL和52.54h*mg/mL;(4)Ⅱ型膠囊劑口服后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為2.075h、8.375μg/mL和56.25h*mg/mL;Ⅱ型膠囊劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.125h、7.425μg/mL和47.37h*mg/mL。
　　利福平口服后,Ⅱ型晶體的生物利用度高于Ⅰ型晶體,但是經(jīng)直腸給藥后,