PLH自微乳給藥系統(tǒng)及其大鼠體內藥動學評價.pdf

1、本研究的主要目的為制備PLH（Pranlukast hydrate，PLH）自微乳給系統(tǒng)（Self-Microemulsions Drug Delivery System，SMEDDS），并進行質量評價、體外溶出度考察和大鼠體內藥動學研究。PLH是最早被研究的一個白三烯受體抑制劑，水溶性小，口服生物利用度低。為增加藥物的溶解度、提高口服生物利用度，本文研制了PLH-SMEDDS。
　　本文首先建立了PLH體外含量測定的紫外分光光度

2、法和高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC），并對其進行了方法學考察。結果表明所建立的方法精密度、準確度及穩(wěn)定性均良好。在此基礎上，進行了PLH溶解度、油水分配系數(shù)和穩(wěn)定性等處方前研究。
　　本文結合藥物在各輔料中的溶解度和輔料相容性試驗，通過繪制偽三元相圖進行PLH-SMEDDS處方的初步篩選。選擇自微乳區(qū)域面積較大的處方組成，采用星點設計-效應面法對油、乳化劑及助

3、乳化劑比例進行了優(yōu)化，采用多元線性回歸擬合最優(yōu)處方，按預測最優(yōu)處方制備PLH-SMEDDS，并對其進行驗證。經(jīng)處方驗證，實測值與預測值接近。結果表明星點設計-效應面能夠較好優(yōu)化PLH-SMEDDS處方。另外，本文采用最優(yōu)處方考察了SMEDDS形成微乳的影響因素，最終確定的處方為載藥量為4％的PLH-SMEDDS，其組成為油酸乙酯：Cremophol EL：三乙醇胺：無水乙醇=40:18:10:22。
　　本文對所制備的PLH-SM

4、EDDS進行了制劑學評價，采用透射電鏡觀測了納米粒的表面形態(tài)，PLH-SMEDDS形態(tài)為規(guī)整的類圓球形；采用粒度分析儀測定PLH-SMEDDS在蒸餾水、0.1mol·L-1的HCl、pH=6.8的磷酸緩沖液等不同介質中的粒徑、粒徑分布（PDI），以及在蒸餾水中的Zeta電位；PLH-SMEDDS粒徑依次為70.3±2.1、85.9±2.2、74.0±0.5 nm；PDI依次為0.310±0.016、0.320±0.015、0.296±0

5、.024；Zeta電位為（-24.97±1.34mv）；采用目測及粒徑評價的方式考察了PLH-SMEDDS的自微乳化效率，PLH-SMEDDS的自微乳化迅速，其自微乳化時間小于1min，所形成的微乳粒徑較小，約為70nm。
　　本文建立了PLH自微乳制劑體外溶出度測定的HPLC法，并進行了方法學驗證，結果表明該方法準確度高、精密度好、穩(wěn)定性好。在此基礎上考察了PLH在不同介質中的溶出情況，確定了PLH-SMEDDS的體外溶出度方法

6、，比較自微乳制劑、PLH原料藥、原料藥加空白自微乳混合物的體外溶出情況。結果表明PLH-SMEDDS30min內溶出度可達80%以上，而原料藥及原料藥加空白自微乳混合物30min內釋放量低于80%，結果表明PLH-SMEDDS明顯改善了PLH的體外溶出速率。
　　建立了PLH大鼠血藥濃度測定的HPLC法，考察了PLH-SMEDDS與PLH原料藥混懸液在大鼠體內的藥動學差異。應用一室模型對藥動學參數(shù)進行了分析，采用雙側t檢驗分析評價