磺丁基醚-β-環(huán)糊精及胺碘酮包合物的研制方案.pdf

1、藥物的生物利用度和在體內(nèi)的溶出與溶解度大小有直接的關(guān)系，藥物的溶解度小也會限制藥物制成多種劑型，因此非常有必要解決難溶性藥物溶解度小的問題。近年來，人們發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精（CD）可將適宜大小的難容性藥物包含于其疏水空腔內(nèi)，從而顯著增加難溶性藥物的溶解度。β-環(huán)糊精（β-CD）是最常用的環(huán)糊精，但具有自身溶解度很小，以及具有溶血性和腎毒性等缺點(diǎn)，這些因素都限制了其在藥劑學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。本文對β-CD進(jìn)行修飾得到β-CD的衍生物—磺丁基醚-β-環(huán)糊精

2、（SBE-β-CD），這種新合成的衍生物溶解度大大增加，并且相比其他環(huán)糊精來說具有溶血性和腎毒性小這一優(yōu)點(diǎn)。使用合成的SBE-β-CD包合難溶性藥物胺碘酮（AM），并且探討了SBE-β-CD與藥物的包合機(jī)理。研究方案設(shè)計如下：
　　1、對β-環(huán)糊精進(jìn)行化學(xué)修飾，制備磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）。本文以β-CD為母體，在強(qiáng)堿條件下使用1，4-丁烷磺內(nèi)酯對β-CD上羥基進(jìn)行取代，通過控制反應(yīng)PH值、溫度和反應(yīng)時間，可實(shí)現(xiàn)在

3、β-CD的特定位置取代，通過調(diào)整1，4-丁烷磺內(nèi)酯的加入量，得到了3種不同取代度的SBE-β-CD。采用膜分離法除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的小分子雜質(zhì)及鹽，濃縮反應(yīng)溶液。最后采用冷凍干燥法得到固體產(chǎn)物。得到的產(chǎn)物采用紅外光譜法、1H核磁共振譜法定性鑒定，根據(jù)核磁共振圖譜計算出平均取代度。并且使用離子色譜法對磺丁基醚環(huán)糊精中小分子物質(zhì)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明：β-CD上C-6位的羥基被磺丁基基團(tuán)取代，盡管C-2位上的羥基具有相似反應(yīng)活性，但不予取代；核

4、磁共振圖譜所計算出的平均取代度表明得到產(chǎn)物取代度恰好接近預(yù)先設(shè)想的取代度。因此，本文所用的合成方法不僅對β-CD中C-6位羥基進(jìn)行了選擇性取代，同時使產(chǎn)物的DS得到了準(zhǔn)確的控制。
　　2、使用合成的SBE-β-CD包合難溶性藥物胺碘酮（AM），并且探討了SBE-β-CD與藥物的包合機(jī)理。本文測定AM與SBE7-β-CD包合過程的包合摩爾的方法是摩爾比率法和相溶解度法，結(jié)果表明SBE7-β-CD與AM的包合為1:1包合物。通過單因素

5、實(shí)驗(yàn)篩選出最佳條件為：包合溫度為55℃，最佳時間30 min，PH為4.5。另外，制備的包合物分別采用紫外光譜法、紅外光譜法、圓二色譜法對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和表征，結(jié)果表明SBE7-β-CD與AM已經(jīng)形成了超分子包合物，且AM的芳環(huán)是以軸向包合進(jìn)入環(huán)糊精空腔內(nèi)的。
　　3、從熱力學(xué)角度揭示了包合作用機(jī)理。分別測定AM與SBE7-β-CD在35℃、55℃和75℃三種溫度下的相溶解度數(shù)據(jù)，然后計算包合過程的各熱力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示SBE7-

6、β-CD對AM增溶效果好，使AM的溶解度滿足了輸液劑要求。熱力學(xué)參數(shù)H和S顯示SBE7-β-CD與AM包合過程的驅(qū)動力來自SBE7-β-CD疏水空腔中釋放的水分子，包合過程的主要作用力是范德華力和氫鍵。包合過程的G都為負(fù)值，表明該包合過程是個放熱反應(yīng)，也就是說適當(dāng)?shù)慕档蜏囟雀诜磻?yīng)的進(jìn)行。
　　4、以包合物制備鹽酸胺碘酮輸液劑，并考察了輸液劑在滅菌、高溫、光照、凍融試驗(yàn)中的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，該注射液制備工藝操作簡單且穩(wěn)定性良好。