磺丙基醚-β-環(huán)糊精的制備及其對(duì)氟康唑包合作用研究.pdf

1、藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定,其穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。藥物溶解度的大小直接影響藥物在體內(nèi)的溶出和生物利用度,嚴(yán)重影響濃度依賴型藥物的臨床療效。因此,增加不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性以及改善難溶性藥物的溶解性已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注,成為藥劑學(xué)研究的重要課題之一。包合物在藥劑研究領(lǐng)域很活躍,在20世紀(jì)50年代研究人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到包合物對(duì)藥物的性質(zhì)有影響,如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性、影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布,起效時(shí)間等。

2、近年來(lái),人們注意到CD對(duì)藥物具有包合作用,能與藥物形成藥物-環(huán)糊精包合物,以此改善藥物溶解性,提高藥物穩(wěn)定性等。目前應(yīng)用最廣泛的環(huán)糊精是β-CD。但是,β-CD溶解性不好;同時(shí),在應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有較大的腎毒性和溶血作用等,從而限制了其應(yīng)用。因此,基于溶解度、易于包合性和用藥安全性方面的考慮,有必要對(duì)β-CD進(jìn)行修飾與改造。本文從對(duì)β-CD的修飾出發(fā),合成了一類高水溶性β-CD衍生物――SPE-β-CD,通過(guò)對(duì)氟康唑(Flu)的包合作用,

3、研究該β-CD衍生物的優(yōu)異性能。實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:①本文以β-CD和1,3-丙烷磺內(nèi)酯為主要原料,通過(guò)選擇反應(yīng)條件,實(shí)現(xiàn)了對(duì)β-CD上特定位置羥基(-OH)的取代,以及產(chǎn)物取代度DS的控制,制備了3種不同DS的SPE-β-CD。采用葡聚糖凝膠柱層析和膜分離兩種方法分離、純化反應(yīng)液,最后通過(guò)低溫冷凍干燥得到產(chǎn)品。通過(guò)紅外光譜法、1H核磁共振譜法、13C核磁共振譜法、電噴霧質(zhì)譜法和元素分析法定性、定量鑒定SPE-β-CD。結(jié)果表明,本

4、文所用的合成方法能實(shí)現(xiàn)對(duì)β-CD中C-6位-OH的選擇性取代,較好地控制了產(chǎn)物的DS。②采用連續(xù)濃度梯度法確定氟康唑與各類環(huán)糊精的包合摩爾比,用超聲波法分別制備了Flu-β-CD、Flu-HP-β-CD、Flu-M-β-CD和Flu-SPE7-β-CD四種包合物,通過(guò)收率、含藥量、包封率和溶出度四個(gè)方面,其中,以包峰率和溶出度為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)價(jià)四種環(huán)糊精對(duì)Flu的包合性能,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明四種CD對(duì)Flu的包合性能依次為:SPE7-β-C

5、D＞M-β-CD＞HP-β-CD＞β-CD。本文通過(guò)向β-CD的葡萄糖環(huán)上引入帶負(fù)電荷的磺丙基(-CH2-CH2-CH2-SO3-)實(shí)現(xiàn)對(duì)β-CD的修飾,從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)微溶性藥物――氟康唑的包合。③分別測(cè)定了Flu與β-CD、HP-β-CD、M-β-CD和SPE7-β-CD在25℃、37℃和45℃三種溫度下的相溶解度數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,與β-CD、HP-β-CD、M-β-CD和SPE7-β-CD發(fā)生包合后,Flu的溶解度均得到較好的提高。其中