磺丁基醚-β-環(huán)糊精的制備及其對(duì)阿奇霉素包合作用研究.pdf

1、難溶性藥物的增溶已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注,藥物的溶解度大小將直接影響到藥物在體內(nèi)的溶出和生物利用度,嚴(yán)重影響濃度依賴型藥物的臨床療效。近年來(lái),人們注意到CD對(duì)藥物具有包合作用,能與藥物形成藥物-環(huán)糊精包合物,以此增加藥物溶解性,解決難溶性藥物制劑的一系列問(wèn)題。但是,β-CD自身溶解性不好,在應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有較大的腎毒性和溶血作用等,限制了它的應(yīng)用。本文從對(duì)β-CD的修飾出發(fā),合成了一類高水溶性β-CD衍生物——SBE-β-CD,通過(guò)對(duì)難溶

2、性藥物——AM的包合作用,探討CD與藥物的包合機(jī)理,研究該β-CD衍生物的優(yōu)異性能。實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:①本文以β-CD和1,4-丁烷磺內(nèi)酯為主要原料,通過(guò)選擇反應(yīng)條件,實(shí)現(xiàn)了對(duì)β-CD上特定位置羥基的取代,并得到控制產(chǎn)物DS的方法,制備了3種DS的SBE-β-CD。采取葡聚糖凝膠層析和膜分離兩種方法分離、純化反應(yīng)產(chǎn)物,最后通過(guò)冷凍干燥得到產(chǎn)品。經(jīng)紅外光譜法、1H核磁共振譜法和電噴霧質(zhì)譜法定性、定量鑒定,結(jié)果表明:本文所用的合成方法

3、能實(shí)現(xiàn)對(duì)β-CD中C-6位羥基的選擇性取代,比較準(zhǔn)確地控制產(chǎn)物的DS。②采用超聲波法分別制備了AM/β-CD、AM/M-β-CD和AM/SBE7-β-CD三種包合物,并評(píng)價(jià)各包合物的收率和包封率,結(jié)果表明三種CD對(duì)AM的包合效果為:SBE7-β-CD＞＞M-β-CD＞β-CD。本文通過(guò)對(duì)β-CD的修飾,實(shí)現(xiàn)了對(duì)大分子藥物——AM的包合。③本文測(cè)定了25℃、37℃和50℃三種溫度下,AM與β-CD、M-β-CD和SBE7-β-CD的相溶解

4、度數(shù)據(jù),并計(jì)算出包合過(guò)程各熱力學(xué)參數(shù),從熱力學(xué)角度揭示包合作用的機(jī)理。結(jié)果顯示SBE7-β-CD對(duì)AM增溶效果最好,使AM的溶解度能滿足注射制劑要求。從平衡常數(shù)的角度分析理論上驗(yàn)證了包合效果:SBE7-β-CD＞＞M-β-CD＞β-CD。從包合過(guò)程的?H和?S數(shù)據(jù)分析得出,CD與AM包合過(guò)程不是經(jīng)典的疏水作用,其主要驅(qū)動(dòng)力來(lái)自CD分子空腔高焓變水分子的釋放,這一過(guò)程的作用力主要是范德華力和氫鍵。從包合過(guò)程的?G得出該過(guò)程是一個(gè)自發(fā)過(guò)程,