臨床主要抗感染藥物與其他藥物的相互作用

1、臨床主要抗菌藥物與其他藥物的相互作用,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科逄崇杰,前言,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用（抗菌藥物之間、抗菌藥物與其他藥物）非常普遍藥物的聯(lián)合使用會產(chǎn)生藥物相互作用，可以改變一種或多種藥物的療效，甚至影響藥物的安全性合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾治療，加重病情抗菌藥物使用要合理（安全、有效、經(jīng)濟(jì)），在治愈疾病同時讓患者受益最大化,藥物相互作用,指

2、兩種或兩種以上的藥物同時應(yīng)用時所發(fā)生的藥效變化藥物性質(zhì)改變（配伍禁忌）協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用維持時間延長或縮短不良反應(yīng),體外藥物相互作用：配伍禁忌渾濁、沉淀、變色、產(chǎn)氣體內(nèi)藥物相互作用藥代動力學(xué)相互作用藥物血漿濃度改變藥效學(xué)相互作用協(xié)同（增效）相加（增加）拮抗（減效）,藥物相互作用,體內(nèi)藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥代動力學(xué)相互作用吸收：pH、離子、胃腸動力藥物、腸道菌群變化分布：競爭蛋白結(jié)

3、合代謝：CYP450排泄：競爭經(jīng)腎排泄,藥代動力學(xué)相互作用細(xì)胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）為一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，在人體以小腸和肝臟的含量最豐富CYP450催化了大量外源性和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，參與了成人體內(nèi)90%以上藥物的代謝，同時其活性又可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)和抑制，CYP450活性的改變是導(dǎo)致藥物代謝性相互作用的最主要的原因已發(fā)現(xiàn)幾乎1000種CYP，在

4、生理上有功能意義的有約50種，根據(jù)氨基酸序列的統(tǒng)一性分為17個家族和許多亞家族。氨基酸序列有40%以上相同者劃為同一家族，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示；同一家族內(nèi)相同達(dá)55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯?dāng)?shù)字之后標(biāo)以英文字母表示；在同一亞家族的當(dāng)同工酶則再以阿拉伯?dāng)?shù)字表示,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,,,,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,,,CYP450抑制劑能通過可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，從而造成經(jīng)CYP450代謝的其他藥物代謝減慢

5、的物質(zhì) CYP450抑制劑使這些底物藥物的血藥濃度增加、療效增加或毒性增大氟喹諾酮類（CYP1A2）磺胺類（CYP2C9）氯霉素（CYP2C19）大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥（CYP3A4）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,CYP450誘導(dǎo)劑能通過激活某些機(jī)構(gòu)基因、解除某些阻抑基因或觸發(fā)CYP450空間構(gòu)象改變而增加其活性，從而造成其他底物代謝加快的物質(zhì)利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥

6、效學(xué)相互作用協(xié)同（增效）相加（增加）拮抗（減效）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥效學(xué)相互作用繁殖期殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、磷霉素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多黏菌素類快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類 慢效抑菌劑：磺胺類,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥效學(xué)相互作用以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動物試驗中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順

7、序而影響試驗結(jié)果，臨床中更是有很大不同除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴(yán)重程度、實驗室檢查的可靠度、臨床終點的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動物試驗結(jié)果不同聯(lián)合藥敏試驗,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用指征病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，兩種或兩種以上病原菌感染單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染

8、需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少,臨床主要抗菌藥物,抗細(xì)菌藥物β-內(nèi)酰胺類青霉素類（含BLIC）頭孢菌素類碳青霉烯類氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類抗真菌藥物多烯類：兩性霉素B和脂質(zhì)體三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素類：卡泊芬凈，米卡芬凈，阿尼芬凈,抗細(xì)菌藥物相互作用,,β-內(nèi)酰胺類藥物相互作

9、用,Slide 17,β-內(nèi)酰胺類藥物相互作用,氟喹諾酮類藥物相互作用,藥代動力學(xué)特點吸收口服與靜脈給藥幾乎等效（諾氟沙星、環(huán)丙沙星除外）大多數(shù)蛋白結(jié)合率20%-40%分布:組織濃度高代謝:經(jīng)CYP450系統(tǒng)排泄:大多數(shù)以原形從尿中排出清除半衰期短清除半衰期：諾氟、依諾、環(huán)丙、氧氟沙星，約3-5h 長清除半衰期：司帕 (17h)、加替 (7-14h)、莫西 (12h),氟喹諾酮類藥物相互作用,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,藥

10、代動力學(xué)特點：抑制CYP3A4,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,氨基糖苷類藥物相互作用,藥物特點口服難吸收與血漿蛋白結(jié)合率低（<10%），主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障，但在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中分布濃度高在體內(nèi)不被代謝，約90％以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，尿中濃度高，在堿性尿液中抗菌作用增強(qiáng)耳、腎和前庭毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用藥物相互作用：藥物毒性增加頭孢唑林、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、利尿劑、肌肉

11、阻滯劑(克林霉素、箭毒、地西泮)、堿性藥,抗真菌藥物相互作用,,真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu),細(xì)胞壁不含有肽聚糖或脂多糖（與細(xì)菌不同）真菌細(xì)胞細(xì)胞壁的80-90%由多聚糖構(gòu)成，主要是葡聚糖和甘露聚糖細(xì)胞膜真菌最主要的固醇是麥角固醇，哺乳動物（如人類）的細(xì)胞含有膽固醇,,,,,,,,,,,,,,,真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層,真菌細(xì)胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,,,,,,,,麥角固醇,,,,,,抗真

12、菌藥物的作用機(jī)制,多烯類與固醇結(jié)合,,兩性霉素B的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,三唑類抗真菌藥的藥代動力學(xué)特性,UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類藥物相互作用與CYP450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同

13、工酶與三唑類抗真菌藥的藥物相互作用有關(guān),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用,三唑類與免疫抑

14、制劑的藥物相互作用--- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds As

15、hley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 建議進(jìn)行臨床監(jiān)測,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to P

16、osaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用---小結(jié),當(dāng)開始三唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進(jìn)行逐級減量的方法當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實唑類治療停止后，唑類與免

17、疫抑制劑的藥物相互作用持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù)根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者GVHD發(fā)展嚴(yán)密的監(jiān)測免疫抑制劑的濃度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素同時給藥時，都與

18、腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān)伊曲康唑↑甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時間、藥物暴露和半衰期（4 fold）↑地塞米松的藥物暴露（3-4 fold）↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） ↑強(qiáng)的松龍暴露時間和半衰期（13 – 30%）,三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,三唑類與化療藥的藥物相互作用

19、,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與心血管藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與胃腸藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，

20、從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與利福霉素的藥物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4

21、的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,藥物間相互作用調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測,*增加

22、卡泊芬凈維持劑量至70mg,食物對三唑類的影響,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類抗真菌藥物相互作用小結(jié),三唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)CYP450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的三唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用三

23、唑類藥物相互作用的管理避免合用適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整嚴(yán)密的藥物監(jiān)測,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,,阿尼芬凈,卡泊芬凈,米卡芬凈,Glarea lozoyensis,Aspergillus nidulans,Coleophoma empetri,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,N,O,O,O,NH,O,H,H,H,H,,,,,,,O,,,,,H,,,CH3,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,H2N,OH,NH,HO,H2N,HO,NH,HN,OH,OH,HN,OH,NH,HO,H3C,CH3,CH3,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,O,N,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,O,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,,,,,O,O,O,,,,,,,O,,,,,,,,,O,N,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,H3C,,,S,,,,O,O,HO,OH,HO,HO,OH,HN,NH,NH,H3C,H2N,HO,HO,OH,NH,OH,OH,CH3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,

26、,,N,,,,,,,,,,,,,,,,,H3C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,,,,,O,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,HO,HO,HO,OH,HN,NH,OH,HO,HO,OH,NH,HN,CH3,OH,NH,H3C,H3C,三

27、種藥物具有不同的側(cè)鏈，側(cè)鏈?zhǔn)撬幬镏苄?、溶解性、抗菌活性及毒性的關(guān)鍵決定簇* 。,棘白菌素類的藥物相互作用,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan*Mi

28、kamo, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:485-7,脂肪酸,復(fù)雜的芳香烴,烷氧三苯基,,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pha

29、rma US, Inc., 2008 Jan,,1 建議與利福平合用時將卡泊芬凈調(diào)整至 70 mg/d2 與麻醉劑合用需謹(jǐn)慎,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005

30、; 45: 954-60,棘白菌素的藥物相互作用,棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,卡泊芬凈的藥物相互作用,

31、藥代動力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)也無影響與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量,抗真菌藥物相互作用總結(jié),兩性霉素B的藥物相互作用是可預(yù)知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂造成的1三唑類的藥物相互

32、作用是由它們的理化特性決定的氟康唑: 可預(yù)知的，劑量依賴性伊曲康唑: pH值和CYP3A4伏立康唑: 預(yù)知和處理困難泊沙康唑: 僅僅作為CYP3A4的抑制劑與P450酶存在相互作用棘白菌素類不是細(xì)胞色素P450酶可評估的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，因此棘白菌素類具有很少的藥物相互作用2,1. Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-22432. Chen SC,