基于藥物代謝酶的中藥相互作用研究.pdf

1、細胞色素P450酶作為人體重要的I相藥物代謝酶系統(tǒng)，對藥物代謝和藥物之間的相互作用有著重要影響。當(dāng)藥物聯(lián)合應(yīng)用時經(jīng)常發(fā)生的藥物相互作用就是由于一種藥物通過誘導(dǎo)或抑制P450酶特定的亞型，從而改變了另一種藥物的代謝清除特性，導(dǎo)致不利于機體的藥物相互作用，有時甚至產(chǎn)生致命的藥物相互作用。近年來基于P450酶的藥物相互作用及對P450酶調(diào)控機制的研究越來越受到重視。隨著中藥使用的日益廣泛，中藥的安全性和不良反應(yīng)問題逐漸顯現(xiàn)。中藥以合并用藥為主

2、且其中許多成分或許為P450酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑，因此有可能存在基于P450酶的中藥相互作用。本論文將現(xiàn)代藥理學(xué)中藥物相互作用的分子基礎(chǔ)P450酶引入中藥相互作用的研究，對十八反中各組藥物與藥物代謝酶的關(guān)系進行了較系統(tǒng)的研究，為揭示一類基于藥物代謝酶的中藥相互作用模式，闡明中藥配伍產(chǎn)生相反作用的分子機制和中藥十八反配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供了實驗依據(jù)。 結(jié)果顯示中藥丹參、苦參、人參及其與藜蘆合用后均不同程度的抑制了P450酶含量

3、和主要的藥物代謝酶CYP3A及CYP2E1的酶活性，提示可能正是由于三種中藥與藜蘆配伍后對藥物代謝酶的抑制作用減緩了劇毒中藥藜蘆中相關(guān)物質(zhì)的代謝，導(dǎo)致毒性增加，產(chǎn)生了不期望的中藥相互作用。瓜蔞、白及、半夏、貝母與烏頭合用按作用強度順序?qū)YP3A和CYPlA2在基因、蛋白和酶活性水平均產(chǎn)生不同程度抑制作用。用LC／MS技術(shù)結(jié)合體外代謝實驗鑒定了烏頭堿的6個代謝產(chǎn)物，構(gòu)效關(guān)系分析顯示代謝物毒性降低，HPLC結(jié)合代謝抑制實驗顯示參與烏頭堿代

4、謝的P450亞酶為CYP3A和CYPlA2。綜合分析結(jié)果表明對于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性很可能是由于對CYP3A和CYPlA2的抑制作用減緩了烏頭堿的代謝速率并提高了其血藥濃度，產(chǎn)生了不期望的中藥間相互作用。從另一個側(cè)面為十八反中關(guān)于烏頭不能與這些中藥配伍的理論提供了基于藥物代謝酶層面的實驗證據(jù)。甘草及其與海藻、大戟、甘遂、芫花配伍均對CYP3A的mRNA表達和酶活性產(chǎn)生了誘導(dǎo)作用，特別是海藻、大戟及芫花與甘草合用。甘草對CYP3A的誘導(dǎo)效

5、應(yīng)必然加速毒性中藥的相關(guān)成分代謝，我們認為本組的藥物相反作用更多的體現(xiàn)為甘草通過CYP3A的誘導(dǎo)效應(yīng)對上述毒性中藥的藥效減低或消除作用。繼而研究了甘草誘導(dǎo)CYP3A表達的調(diào)控機制，在細胞水平上甘草甜素能濃度依賴性的誘導(dǎo)CYP3AmRNA及蛋白的表達，報告基因?qū)嶒烇@示甘草甜素通過增加PXR受體的轉(zhuǎn)錄激活活性進而促進CYP3A誘導(dǎo)表達增加。表明甘草甜素正是通過核受體PXR產(chǎn)生了其對CYP3A的誘導(dǎo)作用，并且這一過程受PKC途徑調(diào)節(jié)。綜合以上