氨氯地平與替米沙坦在高血壓治療中的協(xié)同作用.pdf

1、高血壓病發(fā)生率高，在中國成人高血壓病的發(fā)生率高達(dá)18％，目前我國有1.6億高血壓患者。其并發(fā)癥如腦卒中、心力衰竭、腎衰竭等通常是致命的。終末器官損傷是這些高血壓并發(fā)癥的早期階段。降低血壓可以有效地減輕或逆轉(zhuǎn)終末器官損傷并且最終預(yù)防這些可能的并發(fā)癥，這一觀點(diǎn)已經(jīng)廣泛得到認(rèn)可。目前治療高血壓的主要方法是依靠抗高血壓藥物。但由于高血壓發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，隨著時間推移，使用單一藥物治療高血壓漸漸開始顯得力不從心。目前在臨床使用的各類防治高血壓的藥

2、物中，部分藥物雖然能夠控制血壓，但仍舊不能有效改善高血壓及其并發(fā)癥的致死、致殘現(xiàn)象。嚴(yán)峻的形勢促使我們開展更深入的研究。
　　 鑒于高血壓及其導(dǎo)致的并發(fā)癥的嚴(yán)重后果，臨床對于高血壓的治療非常重視。目前采用的單一藥物治療雖然簡便、花費(fèi)少，但它有一定局限性，有許多缺點(diǎn)如血壓控制率低（僅45-50％的病人血壓在單一藥物治療時得到控制）、不良反應(yīng)多、有并發(fā)癥的情況下限制了某些藥物的應(yīng)用等。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高血壓患者呈逐年增長態(tài)勢，防

3、治高血壓急需新手段。相對于實(shí)施個體化治療，聯(lián)合給藥具有實(shí)施方便，給藥劑量小，副作用少，病人依從性好等優(yōu)點(diǎn)，在眾多高血壓治療方案中尤為突出。
　　 本實(shí)驗選用一線抗高血壓藥物，二氫吡啶類鈣拮抗劑氨氯地平和血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦。兩藥作用機(jī)制截然不同，所以兩藥聯(lián)合應(yīng)用可能在降壓方面存在協(xié)同作用。然而，兩藥之間在降壓方面是否存在協(xié)同作用?如何配比才能發(fā)揮更好的協(xié)同作用?這一配比對高血壓器官損傷是否有更好的保護(hù)作用?當(dāng)本研究將解決

4、這些問題。
　　 方法：
　　 實(shí)驗一：40周齡雌性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）250只，隨機(jī)分為23組，每組10-11只，通過胃瘺管給予藥物。空白對照組：0.8％的羧甲基纖維素鈉（CMC）；氨氯地平單用組：氨氯地平原料藥1.0，2.0，4.0㎎/㎏；替米沙坦單用組：替米沙坦原料藥4.0，8.0，12.0，16.0，20.0㎎/㎏，聯(lián)合用藥組：氨氯地平+替米沙坦原料藥4.0+4.0，2.0+4.0，4.0+8.0，4.0+

5、12.0，1.0+4.0，2.0+8.0，4.0+16.0，2.0+12.0，1.0+8.0，2.0+16.0，2.0+20.0，1.0+12.0，1.0+16.0，1.0+20.0㎎/㎏，藥物溶解于0.8％的CMC，經(jīng)胃瘺管給予。血壓記錄從給藥前1小時開始到給藥后第6小時結(jié)束。記錄收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心動間期（HP）、收縮壓波動性（SBPV）、舒張壓波動性（DBPV）、心動間期波動性（HPV）后處死動物，每組動物均10

6、只。以q值法評價急性給藥后兩藥對SHR降壓，穩(wěn)定血壓的協(xié)同作用。
　　 實(shí)驗二：采用兩腎一夾（2KIC）高血壓大鼠75只，雄性，做為腎血管性高血壓模型，隨機(jī)分為6組，每組11～12只。根據(jù)SHR急性實(shí)驗結(jié)果的合適比例設(shè)定分組，分別給予溶劑對照、氨氯地平單用（1㎎/㎏）、替米沙坦單用（6㎎/㎏）、氨氯地平和替米沙坦聯(lián)合用藥（0.5+3，1+6和2+12㎎/㎏），藥物溶解于0.8％的CMC中，經(jīng)胃瘺管給予。血壓記錄從給藥前1小時開始

7、到給藥后第6小時結(jié)束。記錄SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后處死動物。以q值法評價急性給藥后，氨氯地平與替米沙坦對于腎血管性高血壓動物模型降壓的協(xié)同作用。
　　 實(shí)驗三：根據(jù)急性實(shí)驗結(jié)果的合適比例，72只40周齡的雄性SHR隨機(jī)分為6組，每組12只。分別給予正常飲食對照、氨氯地平單用（1㎎/㎏/day）、替米沙坦單用（6㎎∕㎏/day）、氨氯地平和替米沙坦聯(lián)合用藥（0.5+3，1+6和2+12㎎/㎏∕day），將

8、藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料中，讓動物自行食用，喂養(yǎng)四個月。對照組動物則食用不加藥物的大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料。喂養(yǎng)結(jié)束，動物動脈插管，清醒狀態(tài)下記錄6小時血流動力學(xué)指標(biāo)。指標(biāo)測定完成后，將動物斷頭處死，取心臟、胸主動脈和腎臟進(jìn)行大體形態(tài)學(xué)測定。計算左心室重和體重比（LVW/BW），右心室重和體重比（RVW/BW），心臟重和體重比（HW/BW），左心室重和右心室重之比（LVW/RVW），右腎重和體重比（RKW/BW），以及胸主動脈重和長度

9、之比（AW/length）。將以上心、腎、胸主動脈組織固定，作病理學(xué)分析。
　　 結(jié)果：
　　 實(shí)驗一、氨氯地平和替米沙坦單獨(dú)使用及兩藥合用均可以顯著地降低SHR的血壓水平，并呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。我們采用經(jīng)典的降壓協(xié)同檢驗方法-q檢驗發(fā)現(xiàn)，并不是所有的氨氯地平與替米沙坦配比方式都有協(xié)同降壓作用，當(dāng)兩藥配比為1:6時，降壓協(xié)同作用最大（q=3.00）。說明兩藥按照特定的配比合用，可以增強(qiáng)單藥的降壓效果，起到協(xié)同降壓的作用。

10、這一最佳配比為1:6。
　　 實(shí)驗二、根據(jù)實(shí)驗一結(jié)果，采用氨氯地平和替米沙坦1:6配比方式，觀察該配比不同劑量對2K1C腎血管性高血壓大鼠的降壓作用。結(jié)果顯示該配比可以顯著地的降低2K1C大鼠血壓。經(jīng)q檢驗計算，氨氯地平與替米沙坦1:6配比合用，降壓作用具有協(xié)同作用（q=1.38）。
　　 實(shí)驗三、按照1:6配比將兩藥物混入大鼠飼料，長期治療后發(fā)現(xiàn)，兩藥合用的低、中、高劑量三個組均可以不同程度的降低動物血壓以及血壓波動性

11、。與對照組動物相比，替米沙坦單用組和兩藥合用的低、中、高劑量組動物的全心重及左室重有顯著降低，氨氯地平單藥組動物的全心重及左室重沒有變化；單獨(dú)用藥及兩藥合用的三個劑量組均可改善主動脈肥厚；替米沙坦單獨(dú)使用及兩藥合用的三個劑量組均可改善腎小球的硬化。
　　 結(jié)論：
　　 氨氯地平和替米沙坦聯(lián)合使用，在一定配比情況下具有協(xié)同降壓作用。當(dāng)兩藥配比為1:6時，協(xié)同降壓作用最為明顯。
　　 該配比對于腎血管性高血壓大鼠的降