氨氯地平與坎地沙坦協(xié)同降低血壓、血壓波動性及器官保護作用.pdf

1、高血壓病發(fā)生率高，在中國成人高血壓病的發(fā)生率高達18％，目前我國有1.6億高血壓患者。自從20世紀40年代第一批抗高血壓藥物用于臨床以來，已經(jīng)有大批的抗高血壓藥物廣泛應用于臨床，對高血壓防治做出了突出的貢獻。目前治療高血壓的主要方法是依靠抗高血壓藥物。但由于高血壓發(fā)病機制相當復雜，隨著時間推移，使用單一藥物治療高血壓漸漸開始顯得力不從心。目前在臨床使用的各類防治高血壓的藥物中，部分藥物雖然能夠控制血壓，但仍舊不能有效改善高血壓及其并發(fā)癥

2、的致死、致殘現(xiàn)象。嚴峻的形勢促使我們開展更深入研究。高血壓病引發(fā)的并發(fā)癥究其根本原因是靶器官損傷，損傷的程度不僅與血壓水平關系密切，同時也存在多個相互獨立的危險因素，很多研究證明，血壓波動性升高普遍存在于高血壓病人和高血壓動物中，可以直接導致高血壓病的靶器官損傷。 鑒于高血壓及其導致的并發(fā)癥的嚴重后果，臨床對于高血壓的治療非常重視。目前采用的單一藥物治療雖然簡便、花費少，但它有一定局限性，有許多缺點如血壓控制率低(僅45-50％

3、的病人血壓在單一藥物治療時得到控制)、不良反應多、有并發(fā)癥的情況下限制了某些藥物的應用等。所以臨床醫(yī)生主張個體化治療，但由于其成本高，實施復雜等因素無法開展。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，高血壓患者呈逐年增長態(tài)勢，防治高血壓急需新手段。相對于實施個體化治療，聯(lián)合給藥有著療效確證使用面廣，實施方便成本低，給藥劑量小，副作用少，病人依從性好等優(yōu)點，在眾多高血壓治療方案中異軍突起。協(xié)同作用作為聯(lián)合給藥的基礎，能減少給藥量，并且能擴大適用范圍。 那

4、么兩種或多種藥物之間是否存在協(xié)同作用?在控制血壓水平時存在的協(xié)同作用是否可以改善靶器官損傷?在何種比例下協(xié)同作用最明顯?對于不同類型的高血壓病人是否存在著相似的作用?本實驗選用一線抗高血壓藥物，二氫吡啶類鈣拮抗劑氨氯地平和血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦。研究這兩種抗高血壓藥物之間是否存在協(xié)同作用及其影響因素，目的在于發(fā)現(xiàn)這兩種藥物最大的協(xié)同作用，使藥物之間的協(xié)同作用成為繼藥物自身療效之外的另一有效靶點。為聯(lián)合用藥治療高血壓病的作用機制研究

5、提供理論基礎。 方法： 第一部分：16周齡雌性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)220只，隨機分為22組，每組10只，通過胃瘺管給予藥物。氨氯地平單用組：氨氯地平原料藥0.5，1.0，2.0，3.0 mg/kg；坎地沙坦單用組：坎地沙坦原料藥1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，7.0 mg/kg，聯(lián)合用藥組：氨氯地平＋坎地沙坦原料藥0.5＋1.0，0.5＋2.0，0.5＋4.0，1.0＋1.0，1.0＋2.0，1.0＋3.0

6、，1.0＋4.0，1.0＋6.0，1.0＋7.0，2.0＋1.0，2.0＋2.0，2.0＋4.0 mg/kg，藥物溶解于0.8％的羧甲基纖維素鈉(CMC)，經(jīng)胃瘺管給予。血壓記錄從給藥前1小時開始到給藥后第6小時結(jié)束。記錄SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后處死動物，每組動物均10只。以q值法評價急性給藥后兩藥對SHR降壓，穩(wěn)定血壓的協(xié)同作用。 第二部分：采用兩腎一夾(2KIC)高血壓大鼠55只，雄性，做為腎血管性

7、高血壓模型，隨機分為6組，每組9～10只。根據(jù)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)急性實驗結(jié)果的合適比例設定分組，分別給予溶劑對照、氨氯地平單用(1mg/kg)、坎地沙坦單用(2mg/kg)、氨氯地平和坎地沙坦聯(lián)合用藥(0.5＋1，1＋2和2＋4 mg/kg)，藥物溶解于0.8％的羧甲基纖維素鈉(CMC)經(jīng)胃瘺管給予。血壓記錄從給藥前1小時開始到給藥后第6小時結(jié)束。記錄SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后處死動物。以q值法評價急性給

8、藥后，氨氯地平與坎地沙坦對于腎血管性高血壓動物模型降壓的協(xié)同作用。 第三部分：根據(jù)急性實驗結(jié)果的合適比例，75只16周齡的雄性SHR隨機分為6組：正常飲食對照、氨氯地平單用(1mg/kg/day)、坎地沙坦單用(2mg/kg/day)、氨氯地平和坎地沙坦聯(lián)合用藥(0.5＋1，1＋2和2＋4 mg/kg/day)，將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標準飼料中，讓動物自行食用，喂養(yǎng)五個月。對照組動物則食用不加藥物的大鼠標準飼料。喂養(yǎng)結(jié)

9、束，將動物動脈插管，清醒狀態(tài)下記錄6小時血流動力學指標。指標測定完成后，動物斷頭處死，取心臟、主動脈和腎臟進行大體形態(tài)學測定。計算左心室重和體重比(LVW/BW)，心臟重和體重比(HW/BW)，右腎重和體重比(RKW/BW)，以及胸主動脈重和長度之比(AW/length)。 結(jié)果： 1、對比氨氯地平和坎地沙坦單次使用的效果，氨氯地平降壓效果較強，作用持久，坎地沙坦降壓效果相對較弱，平穩(wěn)降壓時間較短。在自發(fā)性高血壓大鼠急性

10、聯(lián)合給藥的12個組中，隨著給藥量的增加，降壓效果依次增強，但協(xié)同作用逐漸減弱。實驗篩選的各個復方配比中，根據(jù)q檢驗結(jié)果，當氨氯地平與坎地沙坦劑量比為1：2時協(xié)同作用最大，其他各組協(xié)同作用隨著劑量比例偏離1：2而逐漸減小。說明兩藥合用可以增強單藥的降壓效果，延長單藥的降壓時間，增強降壓的作用。確證氨氯地平與坎地沙坦合用在降低血壓方面存在著協(xié)同作用。 2、根據(jù)q檢驗計算結(jié)果，兩藥聯(lián)合使用對于降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓方面存在

11、協(xié)同作用并且在復方比例為1：2時協(xié)同作用最好。將兩種藥物按照此比例聯(lián)合，用于治療兩腎一夾(2K1C)腎血管性高血壓大鼠，可以明顯的降低血壓，經(jīng)q檢驗計算，氨氯地平與坎地沙坦合用治療腎血管性的高血壓大鼠時，同樣存在協(xié)同作用。 3、按照此比例將藥物混入大鼠飼料，長期治療后發(fā)現(xiàn)，兩藥半量合用組，合用組，兩倍劑量合用組三個組均可以不同程度的降低血壓以及血壓波動性，合用組和兩倍劑量組可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚及主動脈肥厚，并優(yōu)于氨氯地平單用組?？驳?/p>

12、沙坦單獨使用雖然可以有效降壓及減少靶器官損傷，但降低血壓波動性方面弱于合用組。經(jīng)q值計算兩藥以劑量比1：2合用長期治療自發(fā)性高血壓大鼠，在降低血壓，降低血壓波動性，改善反射功能，保護靶器官等方面存在協(xié)同作用。 結(jié)論： 氨氯地平和坎地沙坦聯(lián)合使用，單次口服給藥能有效降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，并且兩藥之間存在協(xié)同作用。當藥物劑量比為1：2時，協(xié)同作用最為明顯。 這種協(xié)同作用不僅能用于治療自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，