[二-(2,4-二氯苯甲酰異羥肟酸)二苯基合錫](DPDCT)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、二-(2,4-二氯苯甲酰異羥肟酸)二苯基合錫(DPDCT)是課題組通過(guò)系統(tǒng)合成和大量篩選成功獲得的具有較高的抗腫瘤活性且毒性較低的新型有機(jī)錫類(lèi)化合物。本文深入探討了DPDCT在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為，不僅為該類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)，而且對(duì)改善該化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、提高藥效和降低毒副作用提供了科學(xué)依據(jù)。
　　1.HPLC測(cè)定大鼠血漿中的DPDCT及DPDCT在大鼠體內(nèi)的吸收動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。采用甲醇沉淀蛋白法對(duì)大鼠血漿樣品進(jìn)行預(yù)

2、處理，建立HPLC測(cè)定大鼠血漿中DPDCT含量的方法，使用DAS2.0軟件按照非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。色譜條件：色譜柱為DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流動(dòng)相為甲醇:水(37:63，磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)、檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm、流速為0.8mL/min。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠單次尾靜脈注射12、6和3mg/kg的DPDCT后，三個(gè)劑量組的濃度-時(shí)間曲線下面積AUC分別為：282.174±28.614

3、、141.217±11.772和60.541±15.245μg/mL·min；半衰期t1/2分別為：142.882±19.778、51.241±20.063和43.677±29.666min；清除率CL分別為：3.381±1.981、0.036±0.005和0.045±0.014L·Kg。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠單次尾靜脈注射DPDCT后，半衰期較短，消除較快。
　　2.HPLC測(cè)定大鼠組織和排泄物中的DPDCT及DPDCT在大鼠體內(nèi)的

4、組織分布和排泄實(shí)驗(yàn)。建立了HPLC測(cè)定各個(gè)組織及膽汁、尿液和糞便中DPDCT的方法。組織分布實(shí)驗(yàn)色譜條件：流動(dòng)相為甲醇:水(37:63，磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，色譜柱為DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流速為0.8mL/min。在組織分布實(shí)驗(yàn)中，單次尾靜脈注射6mg/kgDPDCT后，DPDCT分布廣泛，主要集中于腎臟、肝臟和肺臟等組織中，腎臟中分布最多，且在10min左右達(dá)到高峰后逐漸下

5、降。480min后在各個(gè)組織中已檢測(cè)不到DPDCT，說(shuō)明原型藥在主要器官無(wú)蓄積。在排泄實(shí)驗(yàn)中，單次尾靜脈注射6mg/kgDPDCT后，采用HPLC在不同時(shí)間點(diǎn)的膽汁、尿液及糞便均檢測(cè)不到原型化合物，說(shuō)明DPDCT最終以代謝物的形式排泄。
　　3.DPDCT與大鼠血漿蛋白結(jié)合率的測(cè)定。建立了DPDCT在大鼠血漿中蛋白結(jié)合率的測(cè)定方法。采用HPLC測(cè)定大鼠血漿中藥物總濃度及游離藥物濃度，結(jié)合平衡透析法測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率。DPDCT在質(zhì)

6、量濃度為0.2、1.0、5.0μg/mL時(shí)與大鼠的血漿蛋白結(jié)合率分別為(61.7±1.2)％、(56.5±2.0)%、(59.2±1.6)%。不同濃度組血漿蛋白結(jié)合率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。DPDCT具有中等強(qiáng)度的血漿蛋白結(jié)合率。
　　4.AAS測(cè)定大鼠血漿和組織中的錫及錫在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。建立了AAS測(cè)定血漿及各組織中錫的方法，并通過(guò)比較大鼠單次尾靜脈注射DPDCT后原型藥與錫的藥物動(dòng)力學(xué)特征，更深入的了解該化合

7、物在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。吸收動(dòng)力學(xué)比較結(jié)果顯示，大鼠單次尾靜脈注射6mg/kg的DPDCT后，DPDCT與錫在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC、t1/2和MRT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，DPDCT的AUC、t1/2和MRT分別為錫的0.34、0.25和0.41倍。說(shuō)明DPDCT在體內(nèi)大部分被代謝。組織分布比較結(jié)果顯示：5min時(shí)，各組織中錫與DPDCT的濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說(shuō)明此時(shí)化合物在組織中主要以原型藥的形式存在。