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文檔簡介
1、背景:[二-(4-氯苯甲酰異羥肟酸)二正丁基合錫](DBDCT)是一種新型的抗腫瘤化合物,課題組前期對DBDCT體內(nèi)代謝與藥動學(xué)研究表明:DBDCT在大鼠體內(nèi)吸收迅速、良好并廣泛代謝,在尿液和糞便均未檢測到原形藥物,進(jìn)入機(jī)體的DBDCT可能主要經(jīng)肝微粒體酶代謝轉(zhuǎn)化,大部分經(jīng)腎或膽汁排出。
目的:本論文擬采用大鼠肝微粒體體外孵育實(shí)驗(yàn),系統(tǒng)研究DBDCT在大鼠肝微粒體內(nèi)的代謝情況,確定細(xì)胞色素P450(CYP450)在DBDC
2、T代謝中的作用,闡明DBDCT對大鼠CYP450的影響,為理解該藥代謝的機(jī)制、預(yù)測藥物相互作用和藥物代謝多態(tài)性以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。
方法:采用差速離心法制備了大鼠的肝微粒體,用紫外可見分光光度法測定肝微粒體蛋白濃度及細(xì)胞色素P450含量,建立了測定大鼠肝微粒體樣品中DBDCT濃度的HPLC法和大鼠肝微粒體體外代謝研究模型。以DBDCT為底物研究了該藥在大鼠肝微粒體中的代謝行為;為了鑒定參與DBDCT代謝的CYP4
3、50同工酶,考察了CYP450專屬性誘導(dǎo)劑和抑制劑對該反應(yīng)的影響;分別以非那西丁、雙氯芬酸鈉、奧美拉唑和硝苯地平為底物評價(jià)大鼠CYP1A、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性,以考察DBDCT對大鼠CYP450的作用。
結(jié)果:對大鼠肝微粒體進(jìn)行誘導(dǎo),測定肝微粒體蛋白濃度及細(xì)胞色素P450含量,各誘導(dǎo)組與空白組比較,含量均有顯著性差異。建立了測定大鼠肝微粒體樣品中DBDCT濃度的HPLC法,本法線性范圍為3.48
4、~174.20μmol·L-1,最低定量濃度為3.48μmol·L-1,檢測限為0.73μmol·L4,方法簡便、快速、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好,可適用于DBDCT的體外代謝研究。根據(jù)Michaelis-Menten方程和Eadie-Hofstee制圖法求得最大反應(yīng)速率(即縱軸的截距)Vmax=2.813μmol·(min·mg)-1,米氏常數(shù)(即直線斜率)Km=159.07μmol·L-1和肝清除率Clin=Vmax/Km=0.017L·(mi
5、n·mg)-1。DBDCT在不同酶源中的體外代謝結(jié)果提示:PB、DEX誘導(dǎo)組和空白對照組比較有顯著性差異,而BNF組和空白對照組無明顯差異;將DBDCT分別于各種CYP亞型的專屬抑制劑體外共孵育,以確證介導(dǎo)DBDCT代謝的主要酶系,結(jié)果顯示酮康唑?qū)BDCT的代謝有較強(qiáng)的抑制作用;此外,磺胺甲噁唑?qū)BDCT的代謝也有一定的抑制,而氟伏沙明、甲氧芐氨嘧啶和奧美拉唑?qū)BDCT的代謝抑制作用較弱;底物試驗(yàn)中,硝苯地平在DBDCT處理過的鼠
6、肝微粒體中代謝明顯減弱,與空白組有明顯差異(P<0.01,P<0.001),非那西丁、雙氯芬酸鈉和奧美拉唑在空白和DBDCT處理過的鼠肝微粒體中代謝無明顯差異(P>0.05)。
結(jié)論:DBDCT在大鼠肝微粒體中代謝較快,提示該藥可能肝首過效應(yīng)較強(qiáng)。通過DBDCT在不同酶源中的體外代謝試驗(yàn)和代謝抑制試驗(yàn)證明CYP3A4在催化DBDCT代謝中起了主導(dǎo)作用,CYP2C9可能部分參與,而CYP1A對DBDCT的代謝無明顯催化作用;
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