HPLC-QTOF-MS聯(lián)用技術(shù)在藥物雜質(zhì)分析中的運用.pdf

1、藥物對維持人類的健康做出了越來越顯著的貢獻，但是藥物雜質(zhì)卻給人類帶來諸多副作用，傳統(tǒng)的有關(guān)物質(zhì)分析方法已經(jīng)不能滿足需要，HPLC-QTOF-MS聯(lián)用技術(shù)，集HPLC的高效分離和Q-TOF-MS的高靈敏度、高專屬性、高分辨率于一體的一種聯(lián)用技術(shù)，在定性、定量分析方面具有明顯的優(yōu)勢，較好地適應了現(xiàn)代藥物研究對自動化、高通量分析方法的需求，已成為藥物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)研究這一現(xiàn)代藥學前沿領(lǐng)域中最強有力的分析工具之一。
　　本文就是通過HPLC-Q

2、TOF-MS聯(lián)用技術(shù)建立了對頭孢拉定原料藥和抗癌藥鹽酸吉西他濱中的主要雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定和裂解途經(jīng)分析，并推測其可能來源，為藥物生產(chǎn)工藝改進和監(jiān)管提供理論依據(jù)。
　　首先，建立了適用于分析頭孢拉定質(zhì)譜分析的色譜條件，優(yōu)化得到適當?shù)馁|(zhì)譜條件，篩選所需要的碎片信息來準確鑒定雜質(zhì)X的結(jié)構(gòu)。雜質(zhì)X鑒定為4，5雙氫頭孢拉定，Y雜質(zhì)群中1、3為對、鄰位頭孢羥氨芐，2、4、5為頭孢拉定羥基化結(jié)構(gòu)，6為頭孢拉定羰基化結(jié)構(gòu)。從生產(chǎn)工藝推測雜質(zhì)X來源于

3、起始原料雙氫苯甘氨酸中含有的四氫苯甘氨酸參與合成，故建立了HPLC-QTOF-MS方法鑒定雙氫苯甘氨酸中的主要雜質(zhì)，結(jié)果證實為四氫苯甘氨酸。
　　其次，通過HPLC-QTOF-MS手段對抗腫瘤藥物鹽酸吉西他濱中的一個主要雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定，鑒定該雜質(zhì)為2'-脫氧-2'，2'-二氟尿苷，給出了其可能的裂解途徑，高分辨數(shù)據(jù)偏差均小于25ppm，再對NMR和UV數(shù)據(jù)進行分析，確證了該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通過制備液相手段獲取少量2'-脫氧-2'，2