自分泌神經營養(yǎng)因子Artemin以及催乳素調控腫瘤藥物抗性的研究.pdf

1、在惡性腫瘤的治療過程中，外科手術仍然是首選的治療手段，往往配合以放射治療、化學治療以及分子靶向藥物治療，然而治療過程中的原發(fā)性和獲得性的藥物抗性是亟待解決的問題。本論文中，我們研究了神經營養(yǎng)因子Artemin促進乳腺癌對于赫賽汀的藥物抗性以及催乳素促進子宮內膜癌對于化療藥物阿霉素和紫杉醇的藥物抗性。
　　先前已有報道，Artemin在乳腺癌中是一個促進腫瘤干細胞行為和腫瘤細胞轉移的重要分子。在這部分工作中，我們發(fā)現了Artemin

2、能夠介導HER2陽性乳腺癌細胞對于分子靶向藥物赫賽汀的獲得性耐藥性。在HER2陽性乳腺癌細胞中，能夠激活HER2活性的配體同時能夠增加Artemin的表達，相反的，赫賽汀抑制Artemin的表達。對于HER2陽性乳腺癌細胞，過表達Artemin能夠分別在體外細胞實驗中以及小鼠體內實驗中降低細胞對于赫賽汀的敏感性。在反向實驗中，siRNA介導的Artemin敲除能夠增加赫賽汀的效力。在我們建立的赫賽汀耐藥性細胞株中，Artemin的表達相

3、對于野生型細胞有明顯的上升，當Artemin被敲除以后能夠恢復抗性細胞對赫賽汀的敏感性。赫賽汀耐藥性細胞株檢測出本身的腫瘤干細胞群體比例上升，同時球囊生長也有很大程度的增加，同時我們檢測出BCL-2在耐藥細胞株中高表達。當BCL-2被敲除以后，Artemin所介導的腫瘤干細胞比例上升就消除了。因此，在HER2陽性乳腺癌細胞中，Artemin是一個重要的介導因子，對于獲得性赫賽汀耐藥性具有重要的作用。
　　我們通過在人的子宮內膜癌細

4、胞(EC)中過量表達催乳素(hPRL)建立了自分泌催乳素的子宮內膜癌細胞模型。催乳素能夠顯著提高子宮內膜癌細胞的增殖和細胞活力。相應的，過表達催乳素也能顯著增加子宮內膜癌細胞的非錨定依賴性生長、轉移和侵襲。在小鼠體內腫瘤模型中，催乳素增加了腫瘤大小，產生的腫瘤增殖能力強、分化程度較低，并且更具有局部浸潤能力和促進遠端轉移灶的發(fā)生。與此同時，在體外細胞實驗以及小鼠體內實驗中，過表達催乳素都表現出降低了子宮內膜癌細胞對于化療藥物阿霉素和紫杉