蘭索拉唑片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究.pdf

1、蘭索拉唑（Lansoprazole）是新型質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhib-itors，PPIs），是繼奧美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治療消化性潰瘍一類藥物。消化性潰瘍是一種多發(fā)病、常見病，包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍。胃酸過高、黏膜保護(hù)減弱和幽門螺旋桿菌感染是產(chǎn)生潰瘍病的最主要因素。因此，消化性潰瘍的治療主要使用抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌、保護(hù)胃黏膜的藥物。質(zhì)子泵抑制劑能阻斷胃酸分泌的最后通道，通過此通道能

2、抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和實(shí)物刺激引起的酸分泌，是治療消化性潰瘍的基本措施之一。蘭索拉唑則能通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍。
　　目的：
　　建立一種利用反相高效液相色譜（High Performance Liquid Chro-matography，HPLC）快速、準(zhǔn)確的測(cè)定蘭索拉唑片在人體血漿中的濃度測(cè)定方法。并在此基礎(chǔ)上，以揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司可意林（蘭索拉唑片

3、）為參比制劑，對(duì)武漢中聯(lián)集團(tuán)四藥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的蘭索拉唑片（受試制劑）進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)及人體生物等效性評(píng)價(jià)，為該藥的申報(bào)提供相關(guān)臨床資料，為該藥的臨床安全、合理用藥提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也可為同類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究提供參考。
　　方法：
　　本研究分為兩部分：第一部分HPLC法測(cè)定人血漿中蘭索拉唑濃度的方法學(xué)建立。此部分研究包括：色譜柱、流動(dòng)相、流速、內(nèi)標(biāo)物、檢測(cè)器等的選擇，以及人體血漿樣品的處理方法。
　　最終選

4、定色譜條件為：色譜柱：Agilent C18（250mm×5mm，5μm）；流動(dòng)相：乙腈—1‰三乙胺（pH=7.0）水溶液（v:v=30:70），流速1.0mL·min-1；內(nèi)標(biāo)：奧美拉唑；進(jìn)樣量：20μL；紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：285nm。同時(shí)，還考察了極性修飾C18色譜柱對(duì)蘭索拉唑的分析效果。
　　人體血漿樣品的處理方法：精確吸取血漿樣品、離心、加入內(nèi)標(biāo)奧美拉唑、堿化、離心后，將上清液氮?dú)獯蹈?。加入流?dòng)相復(fù)溶后，進(jìn)樣分析。第二部分為蘭

5、索拉唑片與可意林在健康受試者體內(nèi)單劑量口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性的研究。
　　按《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，將20例受試者隨機(jī)分為A、R兩組，進(jìn)行兩階段藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究。本試驗(yàn)采用內(nèi)標(biāo)法測(cè)定血漿樣品中蘭索拉唑的濃度。將血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS2.1.1藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件處理，并用DAS2.1.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)及（1-2α）％置信區(qū)間法分析受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。計(jì)

6、算其它主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，Tmax、Cmax采用實(shí)測(cè)值，AUC用統(tǒng)計(jì)矩方法計(jì)算。
　　結(jié)果：
　　1.在此實(shí)驗(yàn)條件下，HPLC的理論塔板數(shù)為2360，分離效果好。血漿中蘭索拉唑與其基線分離度高，并且選擇性較高，蘭索拉唑在50～2400ng·mL-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（r=0.9992，n=6），得回歸方程Y=-0.011320+0.000755X。最低定量限（LOQ）為50ng·mL-1。血漿中高、中、低三個(gè)濃度的提取回收率

7、分別為（92.1±11.7）％、（106.6±14.3）％、（108.2±11.2）％；日內(nèi)精密度RSD分別為12.43％，0.925％，3.13％，日間精密度RSD分別為9.27％，6.99％，4.81％，均小于15％。凍融試驗(yàn)在室溫24h內(nèi)和冰凍3d的RSD均小于10％。
　　2.20例健康男性志愿者單劑量口服受試制劑蘭索拉唑片和參比制劑可意林30mg后，其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax分別為（2.52±0.80）和（2.82±0.6

8、9）h；Cmax/ng·mL-1分別為（854.82±249.70）和（813.22±289.59）ng·mL-1；AUC(0-12h)/μg·h·mL-1為（3779.90±1191.52）和（3513.00±742.25）；AUC(0-∞)/μg·h·mL-1為（3742.635±749.854）和（4078.542±1171.173）ng·h-1。T1/2Ke/h分別為（2.19±0.49）和（2.38±0.48）h。
　　

9、3.將主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析，結(jié)果顯示，兩種蘭索拉唑片的AUC（0-12h）、AUC（0-∞）、Cmax和Tmax差異無顯著性（P＞0.05），進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2α）％置信區(qū)間分析，AUC（0-12h）和Cmax均無顯著性差異（P＞0.05），受試制劑AUC（0-12h）的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的88.4％～103.8％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的92.2％～127.2％。

10、r>　　結(jié)論：
　　1、建立了分析蘭索拉唑片的藥代動(dòng)力學(xué)和人體生物等效性評(píng)價(jià)的HPLC方法（利用C18色譜柱），該法具有專屬性強(qiáng)、檢測(cè)靈敏度高、結(jié)果準(zhǔn)確性好的特點(diǎn)。所有效能指標(biāo)均符合藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究的試驗(yàn)要求。且操作簡(jiǎn)便、快速、精密度和回收率高。同時(shí)，本課題利用極性修飾C18色譜柱對(duì)蘭索拉唑的分析的初步研究也獲得了預(yù)期結(jié)果。
　　2、本試驗(yàn)對(duì)受試制劑（蘭索拉唑片）與參比制劑進(jìn)行了人體生物等效性評(píng)價(jià)，考察了AUC0→

11、∞，AUC0→12，T1/2，Cmax，Tmax，等指標(biāo)，獲得2200多個(gè)有效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。得出結(jié)論為：兩種制劑在健康人體內(nèi)具有生物等效性，相對(duì)生物利用度為95.8％，兩種制劑體內(nèi)代謝過程相似，可在臨床上安全有效地使用。
　　3、本試驗(yàn)對(duì)受試制劑（蘭索拉唑片）與參比制劑進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，闡明了蘭索拉唑片在人體吸收、分布、代謝及排泄的藥動(dòng)學(xué)變化特征，為該藥申報(bào)提供資料，為指導(dǎo)臨床制定安全、合理的給藥方案提供科學(xué)依據(jù)，也為同類藥物研發(fā)