注射用蘭索拉唑在中國健康成年志愿者體內(nèi)藥代動力學(xué)研究.pdf

1、蘭索拉唑(lansoprazole)繼奧美拉唑之后的一種新型質(zhì)子泵抑制藥。為一選擇性抑制胃壁細胞的ATP酶，是抑制胃酸分泌的抗?jié)兯幬?，它對各種原因引起的胃酸分泌過盛，抑制幽門螺桿菌，保護和促進胃黏膜潰瘍愈合均具有良好的作用。臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍，其療效較H2受體拮抗藥法莫替丁、雷尼替丁強，不良反應(yīng)低，是一種具有發(fā)展前途的抗酸劑。本研究采用高效液相色譜法，對注射用蘭索拉唑在中國健康成年人體中進行藥動學(xué)研究，為新藥報批和臨床

2、用藥提供試驗資料。
　　 目的：
　　 研究注射用蘭索拉唑在中國健康人體內(nèi)的單、多劑量藥動學(xué)。
　　 方法：
　　 本試驗分為兩組，即單劑量組和多劑量組。
　　 單劑量組：根據(jù)文獻及臨床前研究使用低、中、高三個劑量，分別為15mg/次、30mg/次、60mg/次。24名健康志愿者隨機分成3組（每組男女各半），給藥前采空白血，于靜脈恒速推注給藥（40min±1min給藥完畢）開始后0.08、0.17

3、、0.33、0.67、0.83、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h各采集靜脈血5mL。
　　 多劑量組：使用臨床常用劑量30mg/次，每天1次，連續(xù)給藥7天。中劑量組繼續(xù)給藥，分別于第4、5、6、7早晨給藥前取血，并于第7天給藥開始后0.08、0.17、0.33、0.67、0.83、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h各采集靜脈血5mL。<

4、br>　　 按試驗方案用留置針由肘靜脈取血5mL于干燥玻璃試管中，離心分離出血清置于另干燥玻璃試管，在-30℃低溫冰箱中冷凍保存待測。
　　 用經(jīng)方法學(xué)確證的HPLC法測定各受試者服藥后的血藥濃度并繪制血藥濃度-時間曲線，采用DAS2.0程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)，采用梯形法計算AUC0-t值，以半對數(shù)作圖法，由消除相的末端4個濃度點計算t1/2，Tmax和Cmax采用實測值。采用SPSS10.0程序評價各參數(shù)在單劑量3組間、30

5、mg單劑量組與多劑量組間以及性別間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 本研究用高效液相色譜法考察了注射用蘭索拉唑在健康人體的藥代動力學(xué)過程，方法專屬性強，不受血清中雜質(zhì)的干擾。蘭索拉唑血清標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為H=25.1277c+1.6551(r=0.9999)，定量下限為0.1mg·L-1，線形范圍為0.1-3.2mg·L-1，回收率RSD＜15％。穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示，血清樣品室溫放置24h，在冰融條件下反復(fù)凍融2次，

6、均保持穩(wěn)定，在-20℃條件下至少穩(wěn)定4w，批內(nèi)和批間精密度測定，RSD＜10％，符合生物樣品分析要求。
　　 蘭索拉唑在健康人體的藥代動力學(xué)過程符合開放二室模型。健康受試者單劑量給藥15mg、30mg、60mg蘭索拉唑后主要的藥動學(xué)參數(shù)分別為tmax(0.669±0.014)、(0.667±0.012)、(0.668±0.013)h；Cmax(1.01±0.05)、(1.69±0.06)、(3.01±0.08)mg·L-1；AU

7、C0-t(3.8±0.3)、(6.5±0.3)、(10.26±0.24)mg·h·L-1;t1/2(1.8±0.6)、(3.4±0.8)、(2.5±0.5)h;多劑量給藥30mg達穩(wěn)態(tài)時，主要的藥動學(xué)參數(shù)為tmax(0.668±0.011)h；Cmax(1.74±0.05)mg·L-1；Cmin(0.125±0.012)mg·L-1；AUCss(6.5±0.3)mg·h·L-1;t1/2(3.0±0.9)h;CL(3.8±0.4))L·

8、h-1;Cav(0.271±0.014)mg·L-1：DF(6.0±0.4)％。
　　 單劑量靜推15mg、30mg、60mg組的Tmax無差異，Vd、Kcl、t1/2、MRT、CL差異有統(tǒng)計學(xué)意義但與劑量增加無相關(guān)性，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞則隨劑量增加而增加，相關(guān)系數(shù)r分別為0.99997、0.99598和0.97405;30mg多次給藥達穩(wěn)態(tài)時各參數(shù)與30mg單劑量給藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各參數(shù)在性別間差異無統(tǒng)計