XYP2C19基因多態(tài)性對中國人體內(nèi)蘭索拉唑藥代動力學(xué)及其5-羥基代謝通路的影響.pdf

1、背景：蘭索拉唑(Lansoprazole，LPZ)是第一代安全、高效的質(zhì)子泵抑制劑。臨床上已廣泛用于消化系統(tǒng)疾病的治療。目前有研究報(bào)道，蘭索拉唑的臨床療效存在顯著個(gè)體差異，對此現(xiàn)象已有學(xué)者圍繞CYP2C19基因多態(tài)性與蘭索拉唑原型藥物血藥濃度之間做了相應(yīng)研究。但蘭索拉唑在體內(nèi)主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝，并分別生成5-羥基蘭索拉唑及蘭索拉唑砜，多代謝途徑可能產(chǎn)生多途徑影響。因此本課題擬探討CYP2C19基因多態(tài)性對蘭索拉唑藥

2、代動力學(xué)以及5-羥基代謝通路的影響，以期更科學(xué)、全面的解釋蘭索拉唑臨床療效個(gè)體差異的原由。
　　 目的：本課題通過探討CYP2C19基因多態(tài)性對蘭索拉唑藥代動力學(xué)及其5-羥基代謝通路的影響，以期更科學(xué)、全面的闡述蘭索拉唑血藥濃度個(gè)體差異性的原由，并對多態(tài)性、多代謝途徑的藥物研究提供新的研究思路。
　　 方法：
　　 1.建立血漿樣本中蘭索拉唑以及5-羥基蘭索拉唑的LC-MS測定方法，并按生物樣本的分析要求對蘭索拉

3、唑進(jìn)行全面的方法學(xué)考察。
　　 2.以12名健康受試者為對象，采集3ml上肢靜脈血，用RFLP-PCR方法對受試者進(jìn)行全血CYP2C19基因分型，以區(qū)別突變型(含突變純合子和突變雜合子)與野生型純合子(CYP2C19*1/*1)受試者。
　　 3.12名健康受試者分別給予30mg蘭索拉唑后，并分別于給藥前0.0h、給藥后0.17、0.33、0.67、0.83、1、1.17、1.67、2.17、2.67、3.67、5.67

4、、8.67、12.67h采集系列靜脈血樣3mL，用所建立的LC-MS方法測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的蘭索拉唑血藥濃度以及5-羥基蘭索拉唑數(shù)據(jù)。
　　 4.根據(jù)所測得的數(shù)據(jù)，運(yùn)用DAS2.1軟件求算蘭索拉唑的主要藥代動力學(xué)參數(shù)以及AUCLPZ/AUC5-OH LPZ比值(此參數(shù)用以評價(jià)5-羥基代謝的標(biāo)準(zhǔn))，并比較CYP2C19基因突變組(含突變純合子和突變雜合子)和野生組之間的蘭索拉唑主要藥代動力學(xué)參數(shù)以及AUCLPZ/AUC5-OH LPZ

5、比值的差異。
　　 結(jié)果：
　　 1.本課題建立了血漿中蘭索拉唑以及5-羥基蘭索拉唑的LC-MS測定方法，此方法具有較高的靈敏度和專屬性，方法學(xué)符合生物樣本的分析要求。
　　 2.利用RFLP-PCR方法對12名健康受試者CYP2C19位點(diǎn)的基因分型，結(jié)果顯示其中8名為CYP2C19基因突變者(含突變純合子和突變雜合子)，4名為CYP2C19野生型純合子占全部健康受試者的33.3％。
　　 3.統(tǒng)計(jì)結(jié)果表

6、明，受試者在給予30mg蘭索拉唑后，其主要藥代動力學(xué)參數(shù)如Cmax、AUC0-t、AUC0-∞基因突變組均顯著高于基因野生組(P<0.05)，而CLz則明顯低于野生組。突變型個(gè)體Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、CLZ分別相當(dāng)于野生型個(gè)體的1.551、2.381、2.572、0.428倍。而在基因突變組與基因野生型組之間AUCLPz/AUC5-OH LPZ比值參數(shù)存在極顯著差異(P<0.01)，突變型個(gè)體(AUCLPZ/AUC5-O