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文檔簡介
1、目的:建立高效液相色譜法測定人血漿和尿樣中尼扎替丁濃度的方法。研究健康受試者單次和多次靜脈滴注尼扎替丁注射液(100mg)后的血藥和尿藥藥代動力學特征,計算其在健康人體內(nèi)的藥代動力學參數(shù),描述其在體內(nèi)的分布、代謝、排泄規(guī)律,并對該劑量靜脈滴注后的安全性進行初步評價,為制定Ⅱ期臨床試驗方案及臨床用藥提供依據(jù)。
方法:本試驗采用平行設計,篩選10名健康志愿受試者(男女各半),按體重隨機排序,單次(100mg)和多次(100mg
2、/次,3次/日,連續(xù)用藥6天)靜脈滴注尼扎替丁后,采集血樣和尿樣。色譜柱為Diamonsil C18(150×4.6mm,5μm);流動相:V∶V=乙腈∶0.05mol/L K2HPO4(含三乙胺1.0%v/v,用85%磷酸調(diào)pH至6.5)=17∶83,流速為0.9mL/min;柱溫:40℃;DAD檢測器,檢測波長320nm。采用RPHPLC-UV法,以水楊酸為內(nèi)標測定尼扎替丁血藥及尿藥濃度,DAS軟件計算藥動學參數(shù)。
結
3、果:1、尼扎替丁血藥濃度在0.0117~6μg/mL范圍內(nèi)具良好線性關系(r=0.9999,權重W=1/C),方法回收率在96.2%~105.2%之間,提取回收率在78.6%~81.3%之間,日內(nèi)精密度在2.0%~5.1%之間,日間精密度在2.0%~8.0%之間。尼扎替丁尿藥濃度在0.029~50μg/mL范圍內(nèi)具良好線性關系(r=0.9998),方法回收率在97.8%~102.1%之間,提取回收率在95.7%~101.5%之間,日內(nèi)精
4、密度在3.9%~6.2%之間,日間精密度在2.6%~6.9%之間。尼扎替丁的最低定量限為0.0117μg/mL。
2、尼扎替丁注射液在人體內(nèi)血藥藥代動力學過程符合二房室模型。單次靜脈滴注尼扎替丁(100mg)后的血藥藥代動力學參數(shù)為:Cmax2.726±0.619μg/mL,Tmax0.325±0.026h,t1/21.374±0.379h,AUC0-12h2.454±0.332μg·h/mL,AUC0-∞2.46±0.3
5、34μg·h/mL,MRT(0-t)1.477±0.235h,ke0.534±0.125h-1;尿藥藥代動力學參數(shù)為:t1/21.179±0.298h,ke0.629±0.184h-1,12h尿累積排泄量為61.17±9.46mg。男性與女性藥動學參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
3、多次靜脈滴注尼扎替丁(100mg,tid,6d)后的血藥藥代動力學參數(shù)為:Cmax2.936±0.843μg/mL,Tmax0.3
6、25±0.026h,t1/21.335±0.159h,AUC0-12h2.559±0.523μg·h/mL,AUC0-∞2.564±0.524μg·h/mL,MRT(0-t)1.482±0.165h,ke0.525±0.06h-1;尿藥藥代動力學參數(shù)為:t1/21.373±0.188h,ke0.514±0.073h-1,12h尿累積排泄量為51.32±9.42mg。多次給藥3d后,尼扎替丁血藥濃度達穩(wěn)態(tài),穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)為:Cmax2
7、.936±0.843μg/mL,Cmin0.034±0.013μg/mL,Cav0.316±0.064mg/L,DF9.123±1.222,AUCss2.527±0.515μg·h/mL,蓄積系數(shù)R1.012±0.005。結果顯示多次靜脈滴注尼扎替丁100mg后在正常人體內(nèi)沒有蓄積,與單次給藥相比,各藥代動力學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。尿藥法所得尿動學參數(shù)與血藥濃度法參數(shù)進行統(tǒng)計學比較,二者差異無統(tǒng)計學意義。結論:本試驗色譜
8、條件下,生物樣品中內(nèi)源性雜質對藥物測定無干擾,確保了分析方法的專一性和分析結果的準確性。方法學考察各項指標均符合SFDA2005年頒布的《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》質量控制要求。本試驗所建立的HPLC法簡便、快捷、靈敏、準確,適用于尼扎替丁臨床藥代動力學的研究。
尼扎替丁注射液在人體內(nèi)血藥藥代動力學過程符合二房室模型。多次給藥后體內(nèi)不會蓄積,尼扎替丁主要以原形經(jīng)腎臟排泄,12h內(nèi)約60%的尼扎替丁以原形經(jīng)尿液
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