結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的傳播.pdf

1、結(jié)核病是一種長(zhǎng)期威脅人類(lèi)健康的古老疾病。20世紀(jì)中期由于抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，結(jié)核病一度得到控制，然而近年來(lái)，隨著全球人口的加速流動(dòng)，人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染以及其他疾病的流行，耐藥菌株的出現(xiàn)和傳播，結(jié)核病再次抬頭，成為當(dāng)前急需解決的公共健康難題。根據(jù)WHO的報(bào)道，2009年全球約有9，400，000新發(fā)結(jié)核病患者，1，700，000人死于結(jié)核病。
　　耐藥結(jié)核病是目前結(jié)核病控制的難點(diǎn)。2010年中國(guó)衛(wèi)生部公布的《全國(guó)結(jié)核病耐藥

2、基線調(diào)查報(bào)告2007-2008》顯示：我國(guó)涂陽(yáng)肺結(jié)核患者總耐藥率高達(dá)37.79％，其中初治耐藥率從2000年的18.6％上升到了35.16％，復(fù)治耐藥率已高達(dá)55.17％(95％CI：50.01％-60.21％)。“據(jù)此估算，全國(guó)將每年新發(fā)耐藥肺結(jié)核患者56.0萬(wàn)例，其中初治患者45.9萬(wàn)例，復(fù)治患者10.1萬(wàn)例?！蔽覈?guó)貫徹直接面試下的短程督導(dǎo)化療(DirectlyObservedTreatmentShortCourse，DOTs)策略

3、已近20年，DOTs覆蓋率為100％，新涂陽(yáng)患者發(fā)現(xiàn)率超過(guò)70％，治愈率超過(guò)85％。然而耐藥結(jié)核病患者數(shù)量有增無(wú)減，比例逐年上升。世界衛(wèi)生組織的報(bào)告以及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也顯示，在結(jié)核病高發(fā)國(guó)家和地區(qū)，單純依靠DOTs是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。各國(guó)各地必須從本地的實(shí)際出發(fā)，掌握本地區(qū)結(jié)核病的傳播和流行規(guī)律，找到影響結(jié)核病傳播和發(fā)病的高危因素，采取有效措施有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，才能最終控制結(jié)核病。
　　我國(guó)是結(jié)核病高發(fā)的國(guó)家，患病人數(shù)居全球第二，耐藥結(jié)核

4、病患者數(shù)量全球第一。為了了解我國(guó)耐藥結(jié)核病的傳播情況，本研究首先從結(jié)核病控制和登記制度比較完備的上海市結(jié)核病患者入手，對(duì)2004年至2006年收集的結(jié)核病患者進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)對(duì)一線抗結(jié)核藥物(異煙肼，利福平，鏈霉素和乙胺丁醇)敏感性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)占5.6％，進(jìn)一步對(duì)MDR菌株進(jìn)行二線藥物(阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素，氧氟沙星和對(duì)氨基水楊酸)敏感性鑒定和菌株VNTR基因型分型，發(fā)現(xiàn)6.3％的MDR-TB實(shí)際上是

5、廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)；耐多藥結(jié)核病患者以中青年為主(30-59歲)，其中從來(lái)沒(méi)有過(guò)抗結(jié)核治療史的患者占60.0％，提示耐多藥結(jié)核病的傳播是一個(gè)重要問(wèn)題，另外通過(guò)菌株基因型分型發(fā)現(xiàn)，在175個(gè)MDRTB患者中，有8個(gè)患者成4個(gè)簇，每個(gè)簇里有兩個(gè)患者，為耐藥結(jié)核病的傳播提供了直接證據(jù)。
　　對(duì)耐多藥結(jié)核病進(jìn)行二線藥物的敏感性鑒定發(fā)現(xiàn)，氧氟沙星耐藥在初治患者中占24.8％，在復(fù)治患者中高達(dá)40.0％。喹諾酮類(lèi)藥物是很重要的二線

6、抗結(jié)核治療藥物，常用于對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐藥的患者或?qū)σ痪€抗結(jié)核藥物有強(qiáng)烈不良反應(yīng)的患者；同時(shí)喹諾酮類(lèi)抗生素也被廣泛用于臨床其他致病菌引起的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)感染，因此有可能在普通結(jié)核病人群中已經(jīng)具有一定的耐藥本底。由于在結(jié)核病治療中一般不做二線藥物的敏感性鑒定，我們對(duì)結(jié)核病患者的喹諾酮耐藥情況知之甚少。而了解喹諾酮耐藥情況對(duì)指導(dǎo)臨床用藥治療耐藥結(jié)核病具有重要意義。因此我們?cè)谏鲜瞿投嗨幗Y(jié)核病研究的基礎(chǔ)上，隨機(jī)選取了對(duì)一線抗結(jié)

7、核藥物全敏感的257個(gè)患者的菌株，單耐異煙肼的60個(gè)患者的菌株，單耐利福平的36個(gè)患者的菌株和其他耐藥表型的菌株共計(jì)605個(gè)，檢測(cè)其喹諾酮耐藥突變位點(diǎn)gyrA的突變情況，發(fā)現(xiàn)在一線藥物全敏感的菌株中，喹諾酮耐藥菌株占1.9％，喹諾酮耐藥與任何一線藥物的耐藥相關(guān)，同時(shí)49.2％的喹諾酮耐藥患者是初治患者。該研究在一定程度上闡明了上海市結(jié)核病患者喹諾酮耐藥的現(xiàn)狀，同時(shí)也說(shuō)明耐藥結(jié)核病的傳播在上海地區(qū)是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。
　　耐藥結(jié)核

8、病的傳播有可能是由于耐藥結(jié)核病治療困難，傳染期長(zhǎng)造成感染人數(shù)多。那么占結(jié)核病患者大多數(shù)的對(duì)一線藥物敏感的結(jié)核病患者中是否也存在傳播現(xiàn)象呢?為了闡明這個(gè)問(wèn)題，我們利用分子流行病學(xué)方法在上海市松江區(qū)，崇明縣，山東省費(fèi)縣和四川省雙流縣展開(kāi)了以人群為基礎(chǔ)的分子流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)并追蹤2006年12月至2008年12月所選區(qū)縣所有肺結(jié)核病人，分離結(jié)核分枝桿菌菌株，并對(duì)每一位病人進(jìn)行詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查。對(duì)所有菌株的基因型進(jìn)行聚類(lèi)分析，結(jié)合流行病學(xué)資

9、料，分析結(jié)核病的流行規(guī)律。
　　兩年內(nèi)三個(gè)地區(qū)共有896個(gè)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者，部分患者拒絕問(wèn)卷或失去聯(lián)系，最終有794名入選病例，其中四川雙流277(34.9％)名，山東費(fèi)縣196(24.7％)名，上海松江和崇明共321(40.4％)名患者。每位患者的一個(gè)菌株納入分析。
　　通過(guò)對(duì)794菌株進(jìn)行基因型分型，上海有43(13.4％，43/321)個(gè)菌株成19個(gè)簇，山東有78(39.8％，78/196)個(gè)菌株成28個(gè)簇，四

10、川有30(10.8％，30/296)個(gè)菌株成12個(gè)簇。山東菌株的成簇率為25.5％，遠(yuǎn)高于上海(OR：3.23，95％CI：2.17％-4.80％，p<0.005)和四川(OR：5.44，95％CI：3.31％-9.05％，p<0.005)。大部分簇中只有兩個(gè)病人，最大的簇有4個(gè)病人。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查表和成簇患者調(diào)查表，我們發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)簇中的患者之間存在流行病學(xué)聯(lián)系，包括親戚關(guān)系，同村居住或曾經(jīng)在同一看守所關(guān)押。
　　為了鑒定結(jié)核

11、分枝桿菌近期傳播的危險(xiǎn)因素，我們比較了151個(gè)成簇患者和643個(gè)非成簇患者，發(fā)現(xiàn)職業(yè)為農(nóng)民，家庭月收入小于300元以及痰涂片查抗酸桿菌陽(yáng)性是傳播相關(guān)的危險(xiǎn)因素，而既往結(jié)核治療史，臨床分離株藥敏結(jié)果，吸煙，飲酒，糖尿病以及哮喘等因素在成簇和非成簇患者之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　上述研究提示，在我國(guó)這樣一個(gè)結(jié)核病高發(fā)的國(guó)家，由近期傳播引起的耐藥結(jié)核病和非耐藥結(jié)核病發(fā)病占有一定的比例，和傳統(tǒng)觀念認(rèn)為的結(jié)核病患者大多數(shù)是潛伏感染的菌株多年后