復(fù)合膠束結(jié)構(gòu)的中空微膠囊的制備與性能研究.pdf

1、微膠囊具有獨(dú)特的三維中空結(jié)構(gòu)，可用于反應(yīng)活性、敏感性或揮發(fā)性液體與固體的包埋，從而降低外部環(huán)境如光、氧、pH等對(duì)被包埋物質(zhì)的影響，避免組分間相互作用產(chǎn)生的不良化學(xué)反應(yīng)，并可實(shí)現(xiàn)膠囊內(nèi)部包埋物在空間與時(shí)間上的可控釋放，因而在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域獲得了廣泛的應(yīng)用。最近，M(o)hwald等提出在可移除模板粒子表面基于分子層面的層層自組裝技術(shù)，制備囊壁成分與結(jié)構(gòu)精確可控、易賦予膠囊智能響應(yīng)性的新型中空微膠囊結(jié)構(gòu)，獲得了廣泛的關(guān)注。本文即圍

2、繞該微膠囊領(lǐng)域中“不帶電疏水小分子物質(zhì)的包埋”、“新型高級(jí)智能響應(yīng)性的探索”以及“制備方法的便捷化”這三個(gè)問(wèn)題開(kāi)展研究。
　　 首先，針對(duì)現(xiàn)有微膠囊體系在包埋不帶電的疏水小分子藥物時(shí)缺乏普適方法這一問(wèn)題，引入具有疏水內(nèi)核/親水外殼結(jié)構(gòu)的聚合物膠束用于此類(lèi)物質(zhì)的包埋。采用“將膠束作為囊壁組分”與“將膠束包埋于膠囊內(nèi)部”兩條路線，制備了復(fù)合膠束結(jié)構(gòu)的微膠囊模型。對(duì)于前者，采用聚（苯乙烯-b-丙烯酸）(PS-b-PAA)膠束與聚烯丙基

3、胺鹽酸鹽(PAH)通過(guò)靜電層層自組裝法構(gòu)建平面多層膜，發(fā)現(xiàn)多層膜增長(zhǎng)可順利進(jìn)行，且其厚度由于在組裝過(guò)程中表面粗糙程度增加而呈指數(shù)增長(zhǎng)，并最終形成三維膠束網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；進(jìn)而在膠體模板粒子表面進(jìn)行組裝可得中空微膠囊結(jié)構(gòu)且囊壁的疏水微區(qū)在微膠囊結(jié)構(gòu)中得以保留。該微膠囊囊壁由于PS-b-PAA膠束在帶正電的PAH介導(dǎo)下形成了膠束網(wǎng)絡(luò)而在極端pH條件下表現(xiàn)出超常的穩(wěn)定性，但由于其囊壁存在較大尺寸的孔洞而不具備半透性，而去核前進(jìn)一步組裝PAH/PSS多

4、層膜可有效填補(bǔ)這些孔洞、賦予膠囊半透性。對(duì)于后者，采用共沉淀法將載尼羅紅的PS-b-PAA膠束包埋入碳酸鈣粒子，進(jìn)而在其表面構(gòu)建聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)/PAH囊壁，制備了內(nèi)部包埋膠束的微膠囊結(jié)構(gòu)。所得膠囊由于膠束在囊壁的吸附使得其抵抗外加滲透壓的能力大大增強(qiáng)，同時(shí)，膠囊內(nèi)所包埋膠束可通過(guò)加堿來(lái)影響膠囊壁性質(zhì)以實(shí)現(xiàn)部分釋放。
　　 其次，針對(duì)現(xiàn)有微膠囊的智能響應(yīng)性研究中所存在的膠囊在生理pH條件下無(wú)法實(shí)現(xiàn)葡萄糖響應(yīng)的問(wèn)題，利用伴

5、刀豆球蛋白(Con A)上的葡萄糖結(jié)合位點(diǎn)與糖原(glycogen，gly)分子中的葡萄糖單元之間的特異識(shí)別作用，采用層層自組裝法制備了中空微膠囊結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)該層層組裝過(guò)程要順利進(jìn)行，每個(gè)伴刀豆球蛋白分子上至少需含有4個(gè)葡萄糖結(jié)合位點(diǎn)。在只組裝一個(gè)雙層的情況下去核即可得到完整膠囊，且所得膠囊尺寸與壁厚隨組裝層數(shù)的增加而變化。該膠囊囊壁雖主要通過(guò)多重氫鍵作用穩(wěn)定，但可在pH6-9范圍內(nèi)穩(wěn)定至少1h。該組裝體系在甘露糖、果糖、葡萄糖以及分子量

6、為2萬(wàn)的葡聚糖分子作用下由于小分子競(jìng)爭(zhēng)吸附作用可發(fā)生膜質(zhì)量損失與殘留結(jié)構(gòu)變致密，且響應(yīng)過(guò)程表現(xiàn)出明顯的刺激物分子量與濃度依賴(lài)性；而在分子量為4萬(wàn)的葡聚糖作用下僅發(fā)生結(jié)構(gòu)收縮與變致密而無(wú)明顯質(zhì)量損失。對(duì)應(yīng)的中空微膠囊在糖類(lèi)刺激下可發(fā)生收縮、囊壁變皺甚至破壞。在內(nèi)部摻雜PS-b-PAA膠束的碳酸鈣粒子表面構(gòu)建該囊壁，可實(shí)現(xiàn)膠束在微膠囊內(nèi)的包埋及其在外加葡萄糖、葡聚糖刺激下的部分釋放。
　　 之后，針對(duì)LbL微膠囊制備較為繁瑣費(fèi)時(shí)的不

7、足，以牛血清白蛋白(BSA)為模型，通過(guò)往其水溶液中逐滴滴加不良溶劑乙醇來(lái)使其沉出并吸附于碳酸錳粒子表面、進(jìn)而用戊二醛(GA)或二硫代雙（琥珀酰亞胺基丙酸酯）(DSP)交聯(lián)，去除模板后一步制備了單組分BSA微膠囊。對(duì)于GA交聯(lián)的情況，該過(guò)程中能否得到膠囊以及所得膠囊的壁厚可通過(guò)可控沉積條件的選取來(lái)調(diào)控：沉積出的BSA量過(guò)少時(shí)得不到完整膠囊；過(guò)多時(shí)則會(huì)形成宏觀沉淀；在合適的范圍內(nèi)，可通過(guò)改變初始BSA濃度、所滴加不良溶劑體積以及可控沉積次

8、數(shù)三個(gè)條件來(lái)調(diào)控所得囊壁厚度，使其在10-90nm范圍內(nèi)變化。對(duì)于以DSP作為交聯(lián)劑的情況，雖能制得完整膠囊，但由于蛋白質(zhì)分子間存在的次級(jí)作用，利用還原性條件破壞所引入的二硫鍵進(jìn)而破壞該交聯(lián)結(jié)構(gòu)的想法需輔以超聲處理方能實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明了該微膠囊制備方法所適用的材料可拓寬至親水性大分子-殼聚糖與疏水性大分子-PLGA，表明該技術(shù)用于微膠囊制備具有一定的普適性。
　　 最后，利用逐滴滴加伴刀豆球蛋白溶液使糖原分子從溶液中析出并吸

9、附在碳酸鈣粒子表面形成囊壁進(jìn)而去除模板的方法，一步制備了完整的ConA/gly中空微膠囊結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)模板粒子表面的PEI修飾對(duì)于所沉出絡(luò)合物粒子的吸附非常重要，且所得膠囊的尺寸與壁厚隨囊壁兩個(gè)組分相對(duì)量的變化而變化。該微膠囊對(duì)葡萄糖與分子量為2萬(wàn)、4萬(wàn)的葡聚糖具有響應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的收縮、變皺甚至消失。進(jìn)一步通過(guò)模板內(nèi)部摻雜膠束與模板表面吸附膠束及可控沉積的方法，構(gòu)建了復(fù)合膠束結(jié)構(gòu)的可控沉積ConA/gly微膠囊。所得膠囊由于膠束在囊壁