DNA修復(fù)基因ERCC4多態(tài)對萎縮性胃炎和胃癌發(fā)病風(fēng)險的影響.pdf

1、前言：
　　 胃癌是世界上最主要的癌癥死亡原因之一,其發(fā)病存在有很大的地區(qū)差異[1]。胃癌的發(fā)生至少經(jīng)歷3個關(guān)鍵的過程包括淺表性胃炎、癌前病變(萎縮、腸上皮化生和異型增生)的形成和癌變,涉及到宿主遺傳因素和環(huán)境暴露復(fù)雜的相互作用[2,3]。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)被認(rèn)為是胃癌發(fā)生最主要的環(huán)境危險因素,但慢性H.pulori感染的個體卻有著不同的臨床結(jié)局,說明個體間遺傳差異在胃癌的發(fā)生

2、中也起到很重要的作用[4,5]。
　　 人類DNA修復(fù)系統(tǒng)在維持基因組穩(wěn)定和抑制癌癥發(fā)面發(fā)揮非常重要的作用[6],越來越多的證據(jù)表明DNA修復(fù)缺陷參與癌癥的形成[7,8]。核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excisionre pair,NER)通路是一個非常重要的修復(fù)機制,含有30多種修復(fù)蛋白,負(fù)責(zé)去除紫外線、環(huán)境致癌物質(zhì)所致的大片段損傷以及體內(nèi)代謝產(chǎn)生的一些活性氧物質(zhì)所致的損傷[9]。NER遺傳缺陷引起的修復(fù)能力下降可以

3、導(dǎo)致一種綜合征即著色性干皮病(xeroderma pigmentosum,XP),其特征是對紫外線高度敏感并且傾向于得皮膚癌[10]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),NER中關(guān)鍵基因的遺傳變異調(diào)節(jié)其修復(fù)能力從而改變癌癥的易感性(包括胃癌)[11-13]。
　　 切除修復(fù)交叉互補基因4(Excisionrepair cross complementation group4,ERCC4),也稱為XPF,與ERCC1蛋白結(jié)合形成異源二聚體。ERCC

4、1-ERCC4復(fù)合體作為結(jié)構(gòu)特異性的核算內(nèi)切酶切開損傷DNA片段的5’端,在NER中發(fā)揮重要作用[9]。除此之外,這個復(fù)合體還參與DNA雙鏈交聯(lián)所引發(fā)的同源重組修復(fù)以及參與維持端粒的完整[14,15]。雖然ERCC1和ERCC4對于ERCC1-ERCC4復(fù)合體在NER中發(fā)揮作用都是不可或缺的,但是這個復(fù)合體實際的催化區(qū)域位于ERCC4蛋白[16]。有研究發(fā)現(xiàn),ERCC4的低表達可增加頭頸部癌的發(fā)病風(fēng)險[17]。
　　 目前,ER

5、CC4基因中已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個單核苷酸多態(tài)(Single nucleotide polymorphisms,SNPs),且其中一些被證明與膀胱癌[18]、胰腺癌[19]和肺癌[20]等發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。但是,有關(guān)ECRR4基因遺傳多態(tài)與胃癌易感性關(guān)系的信息非常有限。直到最近,一項研究報道了ERCC4rs6498486多態(tài)對胃賁門腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響,結(jié)果沒有陽性發(fā)現(xiàn)[21]。即便如此,ERCC4遺傳變異是否改變胃癌發(fā)病風(fēng)險以及在胃癌發(fā)生的哪個階段發(fā)

6、揮作用尚未得到很好地闡述。
　　 本研究應(yīng)用標(biāo)簽SNP(tagSNP)的方法,選擇了兩個能夠捕捉ERCC4基因中絕大多數(shù)常見SNP(最低等位基因頻率＞0.05)的tagSNPs,通過病例一對照研究來評價中國人群中ERCC4遺傳變異與萎縮性胃炎及胃癌易感性的關(guān)系。
　　 目的：
　　 本研究通過病例一對照的方法,探討中國人群中ERCC4遺傳多態(tài)對萎縮性胃炎和胃癌發(fā)病風(fēng)險的影響。
　　 方法：
　　

7、本研究基于HapMap數(shù)據(jù)庫中國北京漢族人群,選擇了能夠捕捉ERCC4基因絕大多數(shù)常見SNP的2個tagSNPsrs6498486和rs254942。分別采用聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)(Polymorase chainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP)和測序的方法檢測rs6498486和rs254942多態(tài)的基因型。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-l

8、inkedimmunosorbentassay,ELISA)試劑盒檢測血清抗幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.Pylori)IgG抗體的濃度。
　　 結(jié)果：
　　 Rs6498486多態(tài)的基因型和等位基因在萎縮性胃炎和對照間的分布存在明顯差異(P分別為0.036和0.015);Rs6498486AC和AC+CC基因型顯著降低總?cè)巳何s性胃炎的發(fā)病風(fēng)險(OR=0.69,0.68:95%CI=0.52-0

9、.94,0.51-0.92;P=0.016,0.010);AC+CC基因型還可顯著降低男性萎縮性胃炎的發(fā)病風(fēng)險。Rs254942CT+CC基因型顯著降低男性(OR=0.74,95%CI=0.55-0.99,P=0.045)和年輕人(OR=0.66,95%CI=0.47-0.92,P=0.016)的萎縮性胃炎發(fā)病風(fēng)險。Rs6498486AC+CC基因型還可降低年輕人胃癌的發(fā)病風(fēng)險(OR=0.71,95%CI=0.50-0.99,P=0.0