食管鱗狀細胞癌多藥耐藥蛋白與錯配修復(fù)基因蛋白表達及其相關(guān)性研究.pdf

1、食管癌是常見的惡性腫瘤之一，化療是術(shù)后治療的重要手段之一，而耐藥性的產(chǎn)生則是化療失敗的主要原因。迄今為止，關(guān)于腫瘤細胞耐藥性產(chǎn)生的機制尚不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞耐藥性產(chǎn)生可能涉及到癌基因、抑癌基因、細胞周期控制因子、凋亡相關(guān)因子等多種基因及蛋白表達的改變，為一多因素參與的復(fù)雜過程。新近研究發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)基因突變也與腫瘤耐藥相關(guān)。多數(shù)研究提示腫瘤耐藥多與耐藥相關(guān)蛋白相關(guān)，其中最常見的有P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶π(CG

2、ST-π)、拓撲異構(gòu)酶II(TopoII)等。它們分別通過降低細胞內(nèi)藥物濃度、藥物毒性或改變藥物作用靶點等機制導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。錯配修復(fù)系統(tǒng)的功能是對DNA錯配的堿基進行修復(fù)，起著維持DNA復(fù)制保真度、控制基因變異的作用；錯配修復(fù)基因功能缺失時，細胞常會因基因突變聚集而表現(xiàn)為遺傳不穩(wěn)定。近年來，人們開始關(guān)注錯配修復(fù)蛋白在腫瘤細胞耐藥性產(chǎn)生中的作用，并發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)功能缺失與腫瘤細胞對烷化劑和鉑類等藥物的耐受產(chǎn)生有關(guān)。 有關(guān)食管癌中多

3、藥耐藥蛋白和錯配修復(fù)基因蛋白協(xié)同表達及其相關(guān)性研究，國內(nèi)外鮮有報道，本研究采用SP免疫組化方法檢測144例食管鱗狀細胞癌組織和30例正常食管組織中P-gp、GST-π和TopoII蛋白的表達以及錯配修復(fù)蛋白hMLH1、hMSH2的表達，探討食管鱗狀細胞癌耐藥蛋白與錯配修復(fù)基因蛋白表達意義及其相關(guān)性。結(jié)果結(jié)論如下： 1.食管鱗癌P-gp、GST-π和TopoII蛋白表達均顯著高于正常粘膜組織，并與腫瘤分化程度有關(guān)(P＜0.05)，

4、其中P-gp、GST-π在高分化鱗癌呈高表達，TopoII在低分化鱗癌呈高表達。提示三種蛋白不同程度表達均參與了食管鱗狀細胞癌的耐藥，其分化程度越高，對化療藥物耐藥性越強。 2.食管鱗癌P-gp、GST-π的共表達率為50.7％(73/144)，TopoII與P-gp和GST-π共表達率分別為11.8％(17/144)、7.6％(11/144)。提示P-gp和GST-π可能存在相互調(diào)節(jié)機制，相互依賴，共同作用；而TopoII耐藥

5、性產(chǎn)生的機制可能與P-gp、GST-π不同。對食管鱗癌化療前可采用免疫組化等方法檢測P-gp、GST-π和TopoII蛋白表達，根據(jù)3種蛋白表達狀態(tài)，指導(dǎo)臨床針對性選擇化療敏感藥物。 3.食管鱗癌hMLH1和hMSH2蛋白陽性表達率明顯低于正常食管粘膜組織，并與腫瘤組織學(xué)分級明顯相關(guān)(P＜0.05)。提示hMLH1和hMSH2基因突變所致的蛋白表達異常缺失與食管鱗狀細胞癌發(fā)生有關(guān)，可能為一種早期事件，錯配修復(fù)蛋白表達異常缺失與食

6、管鱗癌分化程度有關(guān)，錯配修復(fù)基因突變所致的DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能系食管鱗癌發(fā)生的又一種分子機制。 4.食管鱗癌hMLH1和hMSH2蛋白表達缺失狀態(tài)下，其P-gp和GST-π多呈高表達，致使“藥泵”作用增強和藥物毒性作用減弱，從而對化療藥物的耐藥性增加。而TopoII蛋白多呈低表達，致使化療藥物作用靶點也相對減少，進而誘發(fā)腫瘤耐藥。提示錯配修復(fù)基因hMLH1和hMSH2突變所致的DNA錯配修復(fù)缺陷，可能通過影響多藥耐藥蛋白P-