CYP2C19基因多態(tài)性對晚期NSCLC“紫杉醇聯(lián)合順鉑”方案的療效影響.pdf

1、背景與目的：
　　神經母細胞瘤(Neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外實體性惡性腫瘤，在兒童實體腫瘤占第二位，臨床年發(fā)病率為0.3/10萬-5.5/10萬。神經母細胞瘤來源于腎上腺髓質或者脊椎旁交感神經系統(tǒng)的未成熟的胚胎細胞，多發(fā)生于1-5歲兒童，男性患兒略多于女性，神經母細胞瘤惡性程度高，較早發(fā)生遠處轉移，治療效果差，由于兒童特殊的生理狀況，就診時一般已是晚期，往往已發(fā)生遠處轉移，無法完整手術切除。
　　神經

2、母細胞瘤有自然消退趨勢，大多數(shù)神經母細胞瘤卻進展迅速，晚期小兒神經母細胞瘤往往不可治愈，其治療的目的往往是控制臨床癥狀，延緩病情進展，盡可能提高患者的生活質量，減輕疾病的痛苦，在此基礎上延長患者生存時間。目前其主要的治療方法是以全身治療為主的綜合治療。手術切除是治療小兒神經母細胞瘤的重要方法，術后聯(lián)合化療，可以延長患兒的生存時間，但是化療藥物存在耐藥問題，在殺傷腫瘤的同時，亦可損傷忠兒的機體造血及部分器官的功能，這在一定程度上限制了化學

3、藥物的應用。但化療在小兒神經母細胞瘤的治療中仍起著不可替代的作用，目前小兒神經母細胞瘤手術聯(lián)合化療中位生存期為48月，3年總生存率為63％。放射治療可影響小兒的骨骼及多種臟器功能的發(fā)育，目前對于兒童實體腫瘤的治療，一般不采用放射治療。由于上述常規(guī)治療兒童實體腫瘤的限制性，探索新的綜合治療方法對于改善患兒生活質量及提高生存期有著重要意義。腫瘤的生物治療是繼手術、化療、放療三大傳統(tǒng)治療之后的新型抗腫瘤模式，腫瘤的細胞免疫治療發(fā)展迅速，現(xiàn)已成

4、為腫瘤臨床治療研究的熱點之一，并且已經顯示出廣闊的臨床應用前景，成為腫瘤綜合治療中不可或缺的一部分，其療效也被越來越多的臨床醫(yī)生與患者所認可。
　　目前用于腫瘤生物治療的免疫活性細胞有淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞(CD3AK)、細胞毒性T細胞、樹突狀細胞(DC)、基因改造的免疫活性細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞（簡稱CIK細胞）、DC-CIK細胞以及在DC-CIK細胞

5、基礎上改進的鏈式激活和誘導的T淋巴細胞（簡稱鏈式-CIK細胞）等，我院目前采用的鏈式-CIK細胞治療是在CIK細胞治療基礎上改進的細胞療法，目前國外已有報道表明鏈式-CIK細胞治療可以有效殺傷病人自體的腫瘤細胞，能夠防止腫瘤復發(fā)和延長腫瘤患者的生存期，并且沒有明顯不良反應，國內多數(shù)實體腫瘤的生物細胞治療均為成人報道，兒童與成人存在個體差異，尚無關于兒童實體腫瘤生物細胞治療方案選擇的報道，鏈式-CIK細胞治療聯(lián)合手術、化療是我院與德國慕尼

6、黑免疫治療中心共同制定的兒童抗腫瘤方案。
　　本文以回顧性臨床觀察的方式對我院2011年11月至2013年11月內收治的神經母細胞瘤患兒進行鏈式-CIK細胞治療聯(lián)合手術、化療的療效研究和評估，以期為小兒神經母細胞瘤的綜合治療方案的選擇提供參考。
　　材料與方法：
　　回顧性分析2011年11月至2013年11月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院進行手術、化療并進行生物治療的符合條件的40例小兒神經母細胞瘤患者，隨機分為實驗組與對照

7、組，其中實驗組20例，治療方案選擇手術+鏈式-CIK細胞治療+化療，化療方案為低、中危組OPAC方案和OPEC方案交替，高危組A方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊甙、順鉑）、B方案（吡喃阿霉素、異環(huán)磷酰胺、卡鉑組成）交替。對照組選擇同期臨床特點相近的20例神經母細胞瘤患兒，治療方案選擇手術+化療，化療方案與實驗組相同。配對因素包括性別、年齡、臨床分期、卡氏評分等。每3個周期進行療效評價，比較兩組患兒的細胞免疫功能、近期療效、疾病控制率、無

8、進展生存期以及鏈式-CIK的療效及安全性等。
　　患者的免疫功能依據(jù)淋巴細胞亞群檢測進行評價，近期療效按照實體瘤療效評價標準(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST)進行評價;治療期間不良反應按WHO毒副反應分級標準進行評價，分為0～Ⅳ度。比較兩組患者的臨床資料特征、臨床治療有效率(responserate，RR)、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)、不

9、良反應發(fā)生率、鏈式-CIK細胞治療的療效及安全性;跟蹤平均隨訪時間為22.35±0.37個月，分別比較實驗組及對照組生存率差異。
　　統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0軟件包進行統(tǒng)計處理，兩兩比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義;淋巴細胞亞群測定結果數(shù)據(jù)以(x)±s表示;Log-rank檢驗(Wilcoxon-Breslow)分析預后影響因素，采用Kaplan-Meiter法評價PFS，生存分析采用L

10、og-Rank法。
　　結果：
　　1.兩組臨床資料間比較采用卡方檢驗，P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（表2、3）。
　　2.實驗組治療前后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、NK細胞、B淋巴細胞比例明顯升高(P＜0.05)，而對照組治療后外周血中CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、NK細胞、B淋巴細胞比例較治療前顯著下降(P＜0.05);治療后兩組間比較，對照組CD3+、CD3+

11、CD8+、CD3+CD4+、NK細胞比例明顯低于實驗組(P＜0.05)。（表4）
　　3.實驗組有效率為80.0％，對照組有效率為60.0％，x2=0.053，P=0.837差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)（表5）。
　　4.實驗組疾病控制率為95.0％，對照組疾病控制率為85.0％，x2=0.007，P=0.172，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)（表5）。
　　5.兩組患者的主要不良反應表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反

12、應及末梢神經炎等，對癥治療后均可緩解。實驗組和對照組Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率分別占15.0％(3/20)和60.0％(12/20)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組Ⅱ、Ⅲ度惡心嘔吐發(fā)生率分別占10.0％(2/20)和35.0％(7/20)，實驗組明顯低于對照組(P＜0.05)。其他相關不良反應，如嚴重貧血、血小板下降、肝功能異常、急性腹瀉等未見顯著差異（表6）。
　　6.實驗組20例患者共接受59個療程鏈式-CIK細

13、胞治療，回輸鏈式-CIK細胞708次，細胞回輸后，有6例患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱，其中4例患者發(fā)生在輸注24h內，2例患者分別發(fā)生在細胞回輸?shù)?、10次過程中，體溫波動在37.8℃-38.5℃，經物理降溫癥狀緩解，均未影響治療。實驗組在治療過程中，10例患者出現(xiàn)高熱，體溫波動在38.5℃-39.5℃，給予藥物降溫及抗感染治療，體溫恢復正常。對照組20例患者在治療過程中，16例患者分別出現(xiàn)高熱數(shù)次，體溫波動在39℃-40℃，給予藥物降溫及抗感染

14、治療，體溫恢復正常。
　　7.用Kaplan-Meier生存曲線分析，經Log-Rank檢驗對影響預后的因素進行評價后表明年齡、INSS分期、危險分級是影響神經母細胞瘤患兒預后的因素。
　　8.跟蹤隨訪2年，40例病人無失訪，實驗組死亡1例，2年生存率95％，對照組死亡3例，2年生存率85％，對照組生存率明顯低于實驗組。經Kaplan-Meier統(tǒng)計分析，實驗組患者2年平均生存期是21.88±0.395個月，對照組患者2年平

15、均生存期是20.48±0.437個月，P=0.049＜0.05，結果表明，鏈式-CIK細胞療法能提高神經母細胞瘤患者生存期，為進一步明確療效，對實驗組、對照組還有必要擴大病例數(shù)量和延長觀察期。
　　結論：
　　1.鏈式-CIK細胞治療是一種安全的生物細胞療法，治療期間無明顯不良反應。
　　2.鏈式-CIK細胞治療與化療交替進行，可以減輕化療不良反應，延長無進展生存，改善神經母細胞瘤患兒生活質量。
　　3.鏈式-C