CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病危險因素對氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響.pdf

1、背景
　　氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）術(shù)后的應(yīng)用可明顯降低支架血栓的發(fā)生率，顯著改善冠心病患者的預(yù)后，現(xiàn)已做為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的重要藥物之一。但由于不同個體對氯吡格雷反應(yīng)性的差異導(dǎo)致在4％-30％的患者并未達到預(yù)期的抗血小板效果，應(yīng)用氯吡格雷后血小板反應(yīng)性仍然較高，這種對氯吡格雷呈現(xiàn)低應(yīng)答（Clopidogrellow-responder，CL

2、R）或者無應(yīng)答（Clopidogrelnon-response，CNR）的現(xiàn)象稱為氯吡格雷低反應(yīng)或氯吡格雷無反應(yīng)，統(tǒng)稱為氯吡格雷抵抗（Clopidogrelresistance，CR）。目前學(xué)者們將臨床上患者對氯吡格雷呈現(xiàn)出不同應(yīng)答狀態(tài)的現(xiàn)象稱之為氯吡格雷反應(yīng)多樣性（Clopidogrelresponsediversity，CRD）。氯吡格雷抵抗的患者支架血栓以及主要心血管不良事件（Majoradversecardiovasculare

3、vents，MACE）事件的發(fā)生率相對較高。因此，氯吡格雷反應(yīng)多樣性已成為臨床關(guān)注的焦點。顯然，如果能提前預(yù)測CRD的發(fā)生并通過調(diào)整藥物劑量或者改用其他抗血小板藥物的方式進行干預(yù)，將可能極大的改善CR患者PCI術(shù)后的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。所以，明確CR的影響因素對于預(yù)測其發(fā)生具有重要意義。然而目前，CR的發(fā)生機制尚不清楚，影響因素眾多。
　　氯吡格雷是一種藥物前體，本身無抗血小板作用，需經(jīng)過細胞色素P450（CytochromeP450，C

4、YP450）將其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能實現(xiàn)其血小板抑制效應(yīng)。CYP2C19作為CYP450同工酶家族中的關(guān)鍵成員參與了氯吡格雷的代謝，近些年備受關(guān)注，其基因多態(tài)性是決定CRD的重要因素，在亞洲人群中幾乎100％的氯吡格雷弱代謝者主要歸因于編碼CYP2C19酶的基因位點突變。而冠心病患者往往還同時存在糖尿病、高血壓、心衰等多種心血管危險因素，臨床研究顯示這些因素的存在同樣會一定程度影響抗血小板藥物對血小板活性的抑制。國內(nèi)外已有的研究主要集

5、中于單一基因突變位點或單一臨床危險因素與氯吡格雷反應(yīng)性的相關(guān)性，CYP2C19存在多個基因位點突變和不同組合，臨床上存在多重危險因素，因此探討各種基因突變組合和多重危險因素在預(yù)測CR發(fā)生中的權(quán)重和協(xié)同作用對指導(dǎo)臨床用藥有重要意義。
　　目的
　　本研究通過比較不同患者CYP2C19基因多態(tài)性、冠心病危險因素與CRD的相關(guān)性以及CRD與冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性，明確CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病多種危險因素在預(yù)測CR

6、發(fā)生中的權(quán)重以及二者是否具有協(xié)同作用，并進一步揭示CR對接受PCI治療的冠心病患者預(yù)后的影響，以期為如何開展氯吡格雷個體化抗血小板治療提供一定的理論基礎(chǔ)。
　　方法
　　連續(xù)入選2010年11月至2011年5月于西京醫(yī)院心內(nèi)科住院行PCI術(shù)治療的冠心病患者共145例，所有患者均給予氯吡格雷300mg負荷劑量，75mg維持劑量，負荷劑量7天后抽血進行血小板反應(yīng)性指數(shù)（Plateletreactivityindex，PRI）及C

7、YP2C19基因型檢測。
　　1.血小板反應(yīng)性檢測：流式細胞儀檢測血管舒張因子刺激酸磷蛋白（Vasodilator-stimulatedphosphoprotein，VASP）磷酸化水平，通過計算PRI，以PRI≥50％定義為CR。
　　2.CYP2C19基因多態(tài)性檢測：通過基因芯片技術(shù)檢測入選患者的CYP2C19的基因型，根據(jù)第681號及第636號堿基對等位基因功能缺失，分為野生型*1/*1（681GG/636GG）、突變

8、雜合型*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）和突變純合型*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）。
　　3.利用方差分析比較不同基因型間PRI的差異，利用logistic多元回歸分析CYP2C19的基因型，2型糖尿病、高血壓、年齡等冠心病危險因素與CR的相關(guān)性。
　　4.觀察CR組與氯吡格雷反應(yīng)組之間MACE與次要臨床

9、終點事件的發(fā)生率。MACE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運重建；次要臨床終點事件包括：支架血栓形成、腦卒中、大出血（TIMI定義）。
　　結(jié)果
　　1.檢測出PRI≥50％的患者31例，其所占比例約為20.67％，PRI＜50％的患者114例，所占比例約為：79.33％。
　　2.篩查出患者CYP2C19基因型分布為：
　　攜帶野生型等位基因[*1/*1（681GG/636GG）]的患者57例，所占比

10、例約為39.31％；
　　攜帶突變雜合型等位基因［*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）］的患者69例，所占比例約為47.59％；其中攜帶*1/*2（636GG/681GA）等位基因的患者61例，所占比例約為42.07％；攜帶*1/*3（636GA/681GG）等位基因的患者8例，所占比例約為5.52％。
　　攜帶突變純合型等位基因[*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636

11、GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）]的患者19例，所占比例約為13.1％；其中攜帶*2/*2（636GG/681AA）等位基因的患者13例，所占比例約為8.97％，攜帶*2/*3（636GA/681GA）等位基因的患者4例所占比例約為2.76％，攜帶*3/*3（636AA/681GG）等位基因的患者2例所占比例約為1.38％。
　　3.不同基因型之間PRI比較結(jié)果顯示：野生型、突變雜合型、突變純合型之間PRI

12、比較為：（43.73±7.08）vs（45.20±7.14）vs（49.67±4.91）。野生型與突變純合型比較，P=0.001，突變雜合型與突變純合型比較，P=0.013，有統(tǒng)計學(xué)意義，野生型與突變雜合型比較，P=0.234，無統(tǒng)計學(xué)意義。不同基因型之間CR發(fā)生率比較結(jié)果顯示：野生型、突變雜合型、突變純合型之間CR發(fā)生率比較為：17.54％vs20.29％vs36.84％，野生型與突變純合型比較，P=0.016，突變雜合型與突變純合型

13、比較，P=0.028，有統(tǒng)計學(xué)意義，野生型與突變雜合型比較，P=0.419，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4.CYP2C19突變純合型（優(yōu)勢比[OR]：4.43；95％可信區(qū)間[CI]：3.28to6.37）、糖尿?。∣R：2.76；95％CI：2.13to4.14）、體重指數(shù)（OR：2.01；95％CI：1.63to3.71）是CR的獨立預(yù)測因素；亞組分析顯示：CYP2C19突變純合型基因與糖尿病合并存在較單因素預(yù)測CR價值更高。

14、　　5.臨床隨訪結(jié)果顯示CR組患者MACE事件與支架血栓的發(fā)生率均顯著高于氯吡格雷反應(yīng)組（6.45％vs1.75％，P＜0.05）、（3.23％vs0.88％，P＜0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.利用流式細胞術(shù)檢測VASP磷酸化計算PRI是反映氯吡格雷反應(yīng)性的敏感指標(biāo)；
　　2.攜帶CYP2C19突變純合型等位基因*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/68

15、1GG）的患者與攜帶CYP2C19野生型等位基因*1/*1（636GG/681GG）和攜帶突變雜合型等位基因*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）的患者相比，平均血小板反應(yīng)性指數(shù)增高，CR發(fā)生比例顯著增高。
　　3.攜帶CYP2C19突變純合型等位基因、合并2型糖尿病、高體重指數(shù)是CR的獨立預(yù)測因素。CYP2C19突變純合型合并2型糖尿病對CR的預(yù)測價值更高。
　　4.CR患者PCI術(shù)后M