實驗性肝肺綜合癥大鼠肺組織血紅素氧合酶-1的表達與定位.pdf

1、肝硬化、門靜脈高壓、甚至急性肝衰竭都可導致肺臟血管床的復雜變化，臨床上表現(xiàn)為肝肺綜合癥(HPS)和門脈肺高壓(PPH)，兩者均與肺臟血管病變相關，卻又不盡相同。從病理生理學角度看，HPS是以血管擴張為特征，而PPH是血管收縮的結果；臨床表現(xiàn)上，HPS表現(xiàn)為由于氣體交換障礙而導致的嚴重缺氧，PPH則主要是對血液動力的影響，最終導致右心衰。早在1956年即有學者描述了肝肺綜合征的病程及病理生理特征。肝病伴動脈缺氧是由多種病因引起的，但嚴重缺

2、氧即動脈血氧分壓(PaO2)小于50mmHg的情況多與HPS相關。HPS的臨床特點表現(xiàn)為三聯(lián)癥，即①慢性肝臟疾病伴門脈高壓；②動脈缺氧(PaO2＜70mmHg或肺泡-動脈氧分壓差＞20mmHg)；③肺血管擴張。肝硬化伴缺氧患者，需借助超聲心動掃描術和肺灌注掃描方法檢測肺血管擴張程度，協(xié)助診斷肝肺綜合征。前毛細血管、毛細血管擴張與動靜脈短路是血管擴張的兩種基本形式。前者動脈缺氧的原因可能是血流通過毗鄰肺泡的擴張血管(直徑＞8μm)過快，導

3、致氧合不足，即通氣-血流比例失調(diào)。后者靜脈血未經(jīng)氣血交換直接進入動脈(擴張血管直徑＜8μm)，因此無氧合過程，即解剖性分流。 HPS的病理生理過程并不十分清楚，但肝病與缺氧之間的因果關系是肝移植治療肝肺綜合征的理論基礎。起初對于伴有HPS的患者進行肝移植效果不佳，因此伴有嚴重缺氧(PaO2＜50mmHg)的肝病是肝移植的禁忌癥。但隨著肝移植患者成活率的提高，肝移植又成為改善HPS缺氧癥狀的有效手段，這種理論也在不斷在完善。最近資

4、料顯示，HPS是增加肝硬化患者發(fā)病率和死亡率的獨立因素。綜上，目前缺氧已經(jīng)成為等待肝移植患者的優(yōu)先選擇條件。 最近報道，膽總管結扎(CBDL)大鼠肺臟內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)含量和血清中一氧化氮(NO)含量均增加，但迅速抑制NO后只能部分的使缺氧肺血管收縮，因此推測肝硬化時NO并不僅起血管擴張劑的作用，還可能作為基因調(diào)節(jié)劑刺激其它血管活性物質的表達，如血紅素氧合酶-1(HO-1)。血紅素氧合酶是血紅素降解的限速酶，可催化血

5、紅素生成等摩爾的膽綠素、一氧化碳(CO)和鐵。近年來發(fā)現(xiàn)CO與NO一樣具有舒血管效應。CO可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，生成環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，后者可發(fā)揮各種生理病理作用，如松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集等。另外，HO-1過量表達使CO過量產(chǎn)生可在不同病理狀態(tài)下調(diào)節(jié)血管緊張度。最近發(fā)現(xiàn)CBDL大鼠除肝臟外，心臟、腎臟胃等器官中HO-1表達于活性均增高，提示HO-1途徑在硬化性心肌病、肝腎綜合征、門脈高壓性胃病中起一定作用。同樣

6、，推測HO-1可能同樣在HPS中發(fā)揮作用。 CBDL大鼠是通過膽汁性肝硬化來復制人HPS的病理生理過程，這一模型已經(jīng)用于實驗研究。本研究通過觀察實驗性HPS大鼠肺組織HO-1的表達與定位，探討HO-1-CO系統(tǒng)在HPS發(fā)生機制中的作用。 目的：通過觀察實驗性HPS大鼠肺組織HO-1的表達與定位，探討HO-1在HPS發(fā)生機制中的作用。 方法：采用Sprague-Dawley大鼠，CBDL方法制備HPS動物模型，共1

7、8只，隨機分為假手術組(so)、2周組(2wk)和5周組(5wk)。采用病理染色觀察肝硬化形成情況，病理及電鏡觀察肺血管擴張情況，血氣分析檢測動脈血氧分壓，從而驗證造模情況。應用免疫組化方法觀察HO-1蛋白在肺血管的表達和分布特點，應用Westernblot方法檢測肺組織HO-1的蛋白表達，采用RT-PCR方法檢測肺組織中HO-1mRNA的表達。 結論：CBDL大鼠可較好的復制HPS模型用于實驗研究；HO-1的增加可能HPS重要